¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Estudios recientes ponen de relieve la influencia notable del microbioma materno en el desarrollo de la descendencia desde el periodo prenatal ², pero aún no se sabe exactamente cómo influye el microbioma materno en la salud materno-fetal durante el embarazo. Justo en la intersección entre madre y feto se encuentra la placenta, altamente vascularizada, que permite los intercambios materno-fetales de nutrientes y gases necesarios para el desarrollo del feto ³. Los autores han examinado los efectos del microbioma intestinal materno en el desarrollo de la placenta en ratones, un órgano clave que determina las trayectorias de salud a largo plazo.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Para determinar los efectos del microbioma intestinal materno en el desarrollo de la placenta, en primer lugar, los autores empobrecieron el microbioma intestinal con antibióticos de amplio espectro (ABX) o criaron ratones hembra sin gérmenes preñadas (GF). El empobrecimiento o la ausencia del microbioma intestinal materno provocó una reducción del peso de la placenta en comparación con ratones con microbiota convencional y con testigos GF colonizados con microbiota convencional, CONV) (figura 1). En consonancia con la reducción del peso de la placenta, el deterioro del microbioma materno provocó a su vez una reducción en el volumen total de la placenta, así como una reducción en el volumen y la densidad de los tejidos en el laberinto placentario, el principal lugar de intercambio materno-fetal. Además de la fisiopatología placentaria inducida por el ABX en la madre, hemos observado reducciones consecuentes del peso y del volumen del feto. La vascularización fetoplacentaria de las madres con deficiencias en la microbiota presentaba un volumen y una superficie vascular reducidos, con disminuciones visibles de las ramas vasculares, en comparación con los testigos sanos (figura 1).

Esto sugiere que el microbioma materno dirige el desarrollo vascular en momentos decisivos de la gestación. Como el microbioma materno regula gran cantidad de metabolitos circulantes, los autores plantearon la hipótesis de que las deficiencias en la vascularización fetoplacentaria podrían estar relacionadas con la microbiota y ser el resultado de alteraciones en metabolitos clave en la circulación fetal. Los autores se centraron en concreto en el papel de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Los AGCC se producen por la fermentación bacteriana de carbohidratos, y se reducen significativamente en el plasma materno y fetal de madres con deficiencias en la microbiota.

Basándose en investigaciones previas que demostraban que la suplementación materna con AGCC conduce a una transferencia directa de los AGCC de la circulación materna a la circulación fetal, los autores trataron a las madres ABX con agua suplementada con AGCC o con agua de control. Esta estrategia de suplementación aumentaba de manera significativa las concentraciones de butirato y de propionato en la sangre total del feto. El tratamiento de la madre con AGCC aumentó el peso de la placenta y corrigió las alteraciones de crecimiento de la placenta en las madres ABX hasta niveles comparables con los testigos, con los correspondientes aumentos del volumen total de la placenta y del laberinto. A continuación, se trataron células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) con AGCC en concentraciones fisiológicas. Los AGCC acetato y propionato aumentaban de manera significativa la longitud de las ramificaciones de las HUVEC en comparación con los testigos vehículo, mientras que la señal con el butirato era menos clara. Este efecto dependía de los receptores de AGCC, FFAR2 y FFAR3 (free fatty acid receptor 2 and 3). En el contexto de una desnutrición materna inducida por una restricción proteica, la suplementación materna con AGCC era suficiente para restaurar el peso y el volumen total de la placenta y aumentar la vascularización fetoplacentaria.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio demuestra el papel que desempeña la microbiota intestinal materna en la fisiología, y particularmente en la vascularización de la placenta. Las insuficiencias vasculares de la placenta se asocian a la reducción del peso fetal, a la preeclampsia y, en la edad adulta, a un mayor riesgo de numerosas patologías. Las intervenciones centradas en la microbiota, como primer tratamiento nutricional, para favorecer la producción de AGCC podrían desempeñar un papel protector.

Aquí, en el laberinto del intestino humano, la entacapona, un medicamento para la enfermedad de Parkinson, está librando una guerra para la cual no ha sido diseñada. En un estudio que podría llevarnos a revisar por completo nuestra perspectiva sobre las interacciones entre los medicamentos y la microbiota, un equipo de investigadores descubrió un impacto imprevisto de la entacapona sobre las comunidades bacterianas intestinales, cuyas consecuencias se extienden mucho más allá de sus efectos neurológicos esperados.

La entacapona o el arte de engañar al hierro

La entacapona se considera desde hace mucho tiempo como una ayuda esencial para los pacientes parkinsionanos, ya que prolonga la duración del efecto de la levodopa inhibiendo su descomposición. Sin embargo, en su recorrido por el tracto digestivo, este fármaco ejecuta una impresionante maniobra de engaño molecular. La entacapona se une al hierro con una eficacia asombrosa, actuando como un quelante que agota el hierro disponible en el entorno intestinal.

De repente, el hierro, un nutriente fundamental tanto para los seres humanos como para los microbios, escasea. Las consecuencias de esta escasez afectan al conjunto de la microbiota, matando de hambre de forma selectiva a algunas poblaciones bacterianas y permitiendo que otras prosperen.

Este sutil pero profundo cambio en el equilibrio microbiano podría explicar, al menos en parte, por qué no todos los pacientes responden de la misma manera al tratamiento con entacapona. La presencia o ausencia de ciertas especies bacterianas clave, muchas de las cuales desempeñan un papel crucial en el metabolismo de los medicamentos y la regulación de la función inmunitaria, podría determinar si el fármaco logra el efecto deseado o si, por el contrario, produce efectos secundarios indeseables.

La entacapona y el desarrollo de microbios resistentes: un riesgo oculto

Quizá el hallazgo más sorprendente y preocupante de este estudio sea la selección de cepas bacterianas virulentas y resistentes a los antibióticos. La privación de hierro provocada por la entacapona parece favorecer a los microbios dotados de adaptaciones genéticas que les permiten sobrevivir en estas condiciones extremas.

Entre estas bacterias. algunas albergan genes asociados a la resistencia a los antimicrobianos (RAM), lo que plantea la posibilidad de que el uso prolongado de entacapona contribuya a aumentar el riesgo de infecciones resistentes a los medicamentos. Este descubrimiento reviste una especial importancia en el contexto de la crisis mundial de resistencia a los antimicrobianos.

Si se llegara a confirmar que la entacapona fomenta indirectamente un entorno que estimula la proliferación de bacterias resistentes, esto complicaría aún más el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la salud de los pacientes. En este contexto, ¿deberían los médicos analizar la composición de la microbiota antes de recetar entacapona? ¿Se podría atenuar estos efectos gracias a la coadministración de ciertas terapias como los suplementos de hierro? Estas preguntas requieren una respuesta urgente.

Implicaciones terapéuticas: reconsiderar el tratamiento de la enfermedad Parkinson

Aunque apenas comenzamos a comprender la intrincada interacción entre los medicamentos y la microbiota, este estudio pone de manifiesto la necesidad de adoptar un enfoque más global para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Una intervención prometedora consiste en optimizar el momento de la administración de suplementos de hierro. Dado que el hierro oral puede reducir la absorción de la entacapona, la administración de suplementos a otra hora del día, o incluso el desarrollo de sistemas de administración dirigidos capaces de reponer las reservas intestinales de hierro, podrían restablecer el equilibrio microbiano sin interferir con la eficacia del tratamiento.

Además, se podría recurrir a estrategias de medicina de precisión para perfeccionar el tratamiento con entacapona teniendo en cuenta la composición única de la microbiota de cada paciente. Si determinados perfiles microbianos fueran capaces de predecir un mayor riesgo de disbiosis, entonces los médicos podrían ajustar las dosis del medicamento o considerar tratamientos alternativos.

Cada día, millones de personas toman medicamentos para distintas enfermedades, convencidas de que sus efectos se limitan a la enfermedad que pretenden tratar. Pero, imagine que un comprimido que se toma para la enfermedad de Parkinson también modifique el delicado equilibrio de las bacterias intestinales. Un nuevo estudio revela el sorprendente vínculo que existe entre la entacapona, un fármaco de uso común en la enfermedad de Parkinson, y ciertos cambios en la comunidad de bacterias que viven en nuestros intestinos, o sea, la microbiota intestinal.

Un medicamento que ejerce más efectos de lo esperado

Los médicos suelen recetar entacapona para ayudar a los pacientes con la enfermedad de Parkinson, ya que prolonga la duración del efecto de la levodopa, su principal medicamento. Sin embargo, un equipo de científicos descubrió que este no es su único efecto: también se une al hierro en el intestino, bloqueando el acceso de las bacterias a este nutriente esencial. Esto altera el equilibrio natural de la microbiota, favoreciendo la proliferación de ciertas bacterias, en particular la Escherichia coli (E. coli).

Probablemente haya oído hablar de E. coli en el contexto de intoxicaciones alimentarias, pero en realidad, muchos tipos de E. coli inofensivos viven en nuestros intestinos. Cuando se vuelven demasiado abundantes, sin embargo, pueden causar trastornos digestivos e incluso problemas de salud a largo plazo. El presente estudio sugiere que las personas que toman entacapona experimentan efectos indeseables en su salud intestinal, ya que el fármaco afecta a la disponibilidad del hierro y altera la comunidad bacteriana.

¿Por qué es importante?

La microbiota intestinal no sólo es responsable de la digestión, sino que también interviene en el metabolismo de los medicamentos. Algunas bacterias intestinales son capaces de descomponer los fármacos incluso antes de que lleguen al torrente sanguíneo, mientras que otras pueden alterar la eficacia del tratamiento. Dado que la entacapona es uno de los factores que determinan cuáles son las bacterias que proliferan y cuáles las que desaparecen, su eficacia puede variar entre pacientes.

Por ejemplo, dos personas que tomen la misma dosis de entacapona podrían mostrar respuestas diferentes al fármaco. Una obtendrá excelentes resultados, mientras que en la otra el tratamiento será menos eficaz debido a la interferencia de las bacterias intestinales. Resulta esencial comprender estas interacciones para mejorar los tratamientos futuros y garantizar que los medicamentos producirán los efectos deseados sin alterar la salud intestinal.

Perspectivas

En este contexto, ¿qué se puede hacer? Los científicos sugieren que para ayudar a los pacientes con la enfermedad de Parkinson a evitar estos problemas potenciales, hay que encontrar formas de equilibrar la microbiota, Una de las ideas que proponen consiste en ajustar las concentraciones de hierro en el intestino administrando suplementos por separado de la entacapona, para impedir cambios excesivos en ciertas bacterias como la E. coli.

Por ahora, se alienta a los profesionales sanitarios a tener en cuenta la microbiota intestinal cada vez que recetan entacapona. Si bien se necesitan más investigaciones para comprender perfectamente cómo prevenir estos cambios, este estudio despeja el camino hacia una estrategia terapéutica más personalizada en la que los médicos adaptarán los tratamientos en función de las bacterias intestinales de cada persona.

La microbiota es un universo vasto y complejo. A medida que vayamos conociendo mejor su papel, quizás nos demos cuenta de que cuidar de nuestra salud intestinal es tan importante como tratar la propia enfermedad.

Mientras que está bien documentada la estrecha relación entre las bacterias de la microbiota de la boca, nariz y garganta (microbiota ORL) y las enfermedades respiratorias crónicas, poco se sabe del papel que desempeñan los hongos en estas afecciones. Varios estudios indican que las comunidades fúngicas están implicadas en el asma, pero pocos se han interesado específicamente en los hongos presentes en las fosas nasales. 

Un equipo de investigadores de la Universidad de Oporto (Portugal) ¹ decidió profundizar en el tema comparando las micobiotas nasales de personas con rinitis alérgica y/o asma con las de personas sanas. Para realizar esta comparación, tomaron muestras de las fosas nasales de 339 niños y adultos jóvenes portugueses divididos en 4 grupos según su estado de salud:

• rinitis alérgica (47 personas)
• rinitis alérgica + asma (155)
• asma (12)
• ninguna enfermedad respiratoria – grupo de control (125)

Un entorno fúngico significativamente diferente

A continuación, los científicos determinaron la composición taxonómica, las interacciones, la diversidad funcional y las vías metabólicas de los hongos mediante técnicas de secuenciación de nueva generación.

Resultados: en todos los participantes encontraron 14 géneros diferentes de hongos pertenecientes a dos familias, Ascomycota y Basidiomycota. Entre estos géneros, se identificaron hongos como Aspergillus, Candida y Penicillium, conocidos por ser alérgenos o patógenos oportunistas. Según los investigadores, esto demuestra que las fosas nasales constituyen un importante reservorio de agentes potencialmente causantes de rinitis alérgica o asma.

Otro hallazgo fue que la micobiota nasal de los participantes que padecían enfermedades respiratorias estaba significativamente alterada en comparación con la del grupo de control, con comunidades fúngicas más ricas y diversas. En cambio, las diferencias entre los distintos grupos de enfermos eran mínimas. 

Por otro lado, las redes de interacción fúngicas también eran más complejas y tenían más conexiones, sobre todo en los pacientes con rinitis y asma combinados, lo que indica que los hongos influyen en el entorno inmunitario de la nariz.

Dianas terapéuticas en la mira

Cabe observar que tres vías metabólicas eran particularmente abundantes en la micobiota de las personas que padecían tanto asma como rinitis. Dichas vías se refieren a la producción de 5-aminoimidazol ribonucleótido o AIR, un producto intermediario en la biosíntesis de la purina que interviene en el metabolismo energético y la síntesis de ADN. Según los investigadores, el AIR podría constituir una futura diana terapéutica para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades respiratorias alérgicas. 

Sin embargo, antes de poder plantearse nuevas terapias, es necesario seguir investigando para comprender mejor el papel que desempeñan los hongos en la inflamación respiratoria. Para ello habrá que llevar a cabo estudios longitudinales tomando varias muestras a lo largo del tiempo y teniendo más en cuenta las variables específicas de cada paciente como son la severidad de la enfermedad, los tratamientos administrados, etc.  

¿Le suena eso de la nariz que pica, los estornudos, el moqueo y los ojos llorosos de la rinitis alérgica? ¿O la dificultad para respirar, las sibilancias, la tos y la opresión en el pecho propias del asthma?

Si reconoce estos síntomas característicos de las enfermedades respiratorias crónicas, ¡ojo! Las poblaciones de hongos microscópicos en la nariz (la famosa "micobiota") de las personas sanas son probablemente muy distintos a las de quienes sufren estas afecciones. ¡Y esto podría ser una gran noticia! Porque nos da la esperanza de mejorar el diagnóstico y encontrar nuevos tratamientos.

Un viaje al misterioso mundo de los hongos nasales

Ya sabíamos que un desequilibrio en la microbiota (disbiosis), sobre todo en la de la nariz, la garganta y los oídos (microbiota ORL), está implicado en la aparición y progresión de ciertas enfermedades respiratorias como la rinitis alérgica ("fiebre del heno") y el asma. El componente bacteriano del asma ha sido objeto de numerosos estudios. Pero ¿qué pasa con los hongos, que también forman parte de la microbiota? 

Para averiguarlo, un grupo de científicos liderado por el doctor Luis Delgado, inmunólogo de la Universidad de Oporto (Portugal), estudió a 339 niños y adultos jóvenes, de los cuales 125 estaban sanos y 214 tenían rinitis, asma o ambas. Les tomaron muestras de la microbiota nasal a todos para analizar específicamente la naturaleza y organización de las comunidades de hongos.

En primer lugar, los resultados muestran que la micobiota de los participantes que padecen enfermedades respiratorias es muy diferente a la de las personas que gozan de buena salud, especialmente por su mayor riqueza y diversidad.

Entre los géneros comunes a todos los participantes –enfermos o no–, los investigadores encontraron determinados hongos conocidos por ser patógenos oportunistas: Aspergillus, Candida, etc. Según los científicos, esto podría ser la prueba de que las fosas nasales constituyen también un reservorio de hongos potencialmente nocivos que, al igual que las bacterias, favorecen la rinitis o el asma.

Posibles pistas para el desarrollo de nuevos tratamientos

En las personas con rinitis y asma, que sufren mucha inflamación, las redes de hongos estaban más interconectadas que en las personas que solo padecían rinitis o que gozaban de buena salud. Esto indica que los hongos son muy probablemente sensibles al entorno inmunitario.

Aunque este estudio ayudó al equipo del doctor Delgado a identificar posibles dianas para futuras herramientas de diagnóstico o tratamiento, queda pendiente una pregunta crucial: ¿la presencia de una determinada población de hongos es la consecuencia o la causa de la inflamación de la mucosa nasal? Para responder a esta pregunta, se necesitan más estudios a largo plazo que tengan en cuenta las particularidades de cada paciente. Sin embargo, este estudio representa un gran paso en la dirección correcta.

H. pylori es la principal bacteria que conforma la composición del microbioma gástrico

El microbioma gástrico recibe cada vez más atención, con un creciente interés en sus factores determinantes. Vílchez-Vargas et al. han investigado la composición microbiana en varios compartimentos gastrointestinales (GI). Su estudio incluyó una cohorte de 108 pares de gemelos, de los que se analizaron biopsias del microbioma gástrico procedente de la mucosa gástrica. La diversidad del microbioma se evaluó utilizando las regiones V1-V2 del gen 16S del rARN ribosomal mediante amplificación y secuenciación. Los resultados coincidieron con hallazgos anteriores, y señalaron a H. pylori como un factor clave en la composición de la microbiota del estómago ¹.

Hua et al. hicieron un estudio con una cohorte de 193 pacientes para examinar el efecto de H. pylori en la riqueza y la diversidad de la microbiota gástrica en pacientes con gastritis crónica. Analizaron la región V3-V4 del gen ARN ribosomal 16S y encontraron alteraciones notables en la microbiota gástrica debido a una infección por H. pylori. En concreto, H. pylori suprimió la microbiota gástrica dominante a nivel de género, incluyendo Aliidiomarina, Reyranella, Halomonas, Pseudomonas y Acidovorax. Sus hallazgos indicaron que las cepas virulentas de H. pylori estaban asociadas significativamente con la gastritis crónica atrófica y la disminución de la riqueza de la microbiota gástrica ².

Schulz et al. analizaron las diferencias en composición de la microbiota entre pacientes infectados con H. pylori y pacientes H. pylori negativo. Observaron una diferencia significativa en la abundancia relativa de Proteobacteria, que era más prevalente en los aspirados de los pacientes infectados con H. pylori. De otros filos se observó una menor abundancia relativa (figura 1) ³.

Miftahussurur et al. investigaron la variabilidad de la microbiota gástrica entre pacientes H. pylori positivo y negativo en una cohorte de 137 personas de Indonesia. Descubrieron que la diversidad microbiana β y la riqueza eran significativamente mayores en muestras positivas a H. pylori en comparación con muestras negativas a H. pylori. Además, sus hallazgos sugirieron que H. pylori desempeña una función principal en la conformación de la comunidad microbiana gástrica en este grupo étnico ⁴.

¿Qué es un auténtico microbioma gástrico?

El estómago presenta condiciones extremas para los microrganismos vivos. Hace unas décadas, H. pylori se identificó como una bacteria que podía soportar estas condiciones hostiles del estómago. Este descubrimiento despertó la curiosidad y dio lugar a nuevas investigaciones sobre el microbioma gástrico. Sigue sin estar claro si las bacterias del estómago otras que Helicobacter son una mera contaminación temporal o forman parte de una microbiota persistente. Spiegelhauer et al. hicieron un estudio que incluyó a 22 pacientes con dispepsia y 12 con adenocarcinoma gástrico ⁵. Tomaron biopsias de la mucosa del estómago y analizaron la región V3-V4 del gen ARN ribosomal 16S, además de hacer cultivos de microorganismos. Los autores plantearon la hipótesis de que H. pylori es la única bacteria residente verdadera del estómago y que podría persistir en biopsias lavadas. Sus hallazgos indicaron que la carga bacteriana se reducía en las biopsias lavadas, lo que sugería una contaminación temporal desde la cavidad oral. Sin embargo, la diversidad de microrganismos no difirió entre las biopsias lavadas y las biopsias sin lavar.

Es posible que la saliva, deglutida continuamente y que contiene organismos vivos, pueda sobrevivir en condiciones ácidas durante un tiempo. También se debería tener en cuenta una contaminación de la región orofaríngea superior durante la gastroscopia y el muestreo ⁶. Estos hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de seguir investigando el verdadero microbioma gástrico.

Efecto de la erradicación de H. pylori en el microbioma gástrico e intestinal

H. pylori es una de las infecciones más extendidas en todo el mundo, y afecta a más de la mitad de la población humana. La mayoría de tratamientos frente a H. pylori incluyen dos o más antibióticos, lo que puede afectar al microbioma gastrointestinal. Liou et al. investigaron los cambios a largo plazo en la microbiota intestinal tras la erradicación de H. pylori. Su ensayo aleatorizado multicéntrico incluyó a 1620 participantes que se asignaron aleatoriamente a tres grupos de tratamiento. Los autores evaluaron la diversidad bacteriana en distintos momentos tras la erradicación mediante el análisis de muestras fecales. Los resultados demostraron que tanto la diversidad alfa como la beta habían disminuido en las dos semanas posteriores a la erradicación, pero volvieron a los niveles de referencia en la semana 8 y un año más tarde. Estos hallazgos indican que se produce sólo una perturbación a corto plazo del microbioma gastrointestinal y sugieren que el tratamiento de erradicación de H. pylori generalmente es seguro a largo plazo ⁷.

He et al. registraron alteraciones en el microbioma intestinal tras la erradicación de H. pylori, usando el análisis del gen ARN ribosomal 16S de muestras fecales y de la mucosa gástrica. Observaron que la diversidad alfa del microbioma gástrico había aumentado, y que la diversidad beta del microbioma intestinal se alejaba significativamente de los niveles previos al tratamiento, pero se parecía a la de pacientes control sanos 24 semanas después de la erradicación ⁸.

Guo et al. resumieron los hallazgos sobre los cambios en el microbioma gástrico después del tratamiento exitoso de H. pylori. Su revisión sistemática y metaanálisis incluyó a nueve estudios con 546 pacientes. Este metaanálisis es el primero que detalla los cambios en la diversidad alfa tras la erradicación de H. pylori. Los resultados indicaron que no había diferencias significativas en la diversidad de la microbiota entre los distintos tratamientos, ya fueran una terapia cuádruple o triple. Los autores observaron un aumento de la diversidad alfa a corto plazo, que se mantuvo en el seguimiento a largo plazo, con una disminución de los taxones relacionados con H. pylori y un enriquecimiento de los comensales gástricos comunes ⁹. Para evaluar el efecto de la erradicación de H. pylori en el microbioma intestinal, Yap et al. hicieron un estudio con 17 adultos jóvenes. Secuenciaron la región V3-V4 del gen ARN ribosomal 16S y analizaron el microbioma intestinal antes y 18 meses después de la erradicación de H. pylori utilizando claritromicina y metronidazol. No se observaron cambios significativos en la diversidad microbiana entre el momento inicial y 18 meses después de la erradicación ¹⁰.

Los IBP son importantes modificadores del microbioma intestinal

El consumo mundial de inhibidores de la bomba de protones (IBP) está aumentando, lo que los convierte en uno de los 10 medicamentos más utilizados en el mundo ¹¹. Son un tratamiento de primera línea para afecciones como la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la enfermedad ulcerosa péptica, la dispepsia y, cuando se combina con antibióticos, para el tratamiento frente a H. pylori ¹². Los IBP a menudo se toman sin indicaciones basadas en la evidencia o durante períodos más largos que los prescritos, y su uso se ha asociado a un mayor riesgo de infecciones como Clostridium difficile, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp. y otros patógenos intestinales ¹¹.

Imhann et al. analizaron el microbioma de 211 personas que consumían IBP mediante la secuenciación de la región V4 del gen 16S del ARN ribosomal. Observaron una importante disminución en la diversidad alfa entre consumidores de IBP y un aumento en la abundancia de bacterias de los géneros Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus, y Veillonella (figura 2). Los géneros Enterococcus y Veillonella se han relacionado con una mayor susceptibilidad a las infecciones de Clostridium difficile ¹¹. Aunque los IBP se consideran generalmente seguros y con relativamente escasos efectos secundarios, la evidencia sugiere que repercuten negativamente en el microbioma intestinal.

Zhang et al. hicieron un metaanálisis sobre los efectos de los IBP en la microbiota intestinal humana, analizando datos de cuatro estudios con secuenciación de amplicones del gen 16S del ARN ribosomal. Sus resultados demostraron un impacto significativo del consumo de IBP en la diversidad microbiana, y se observó una menor diversidad alfa en los consumidores de IBP en comparación con los pacientes control. Observaron disminuciones en los géneros Parabacteroides, Veillonella, Bacteroides y Prevotella, así como en las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae (figura 2) ¹³.

Weitsman et al. realizaron un estudio con 177 personas, emparejando consumidores de IBP 1:2 con testigos. Analizaron muestras de heces y, por primera vez, microbiomas duodenales. No se encontraron diferencias significativas en la diversidad alfa o beta entre consumidores de IBP y testigos. Sin embargo, a nivel de familia bacteriana, observaron una mayor abundancia relativa de Campylobacteraceae (tipo Proteobacteria) y una menor abundancia relativa de Clostridiaceae (tipo Firmicutes) en consumidores de IBP. El análisis de las heces reveló asimismo una reducción de Clostridiaceae y un aumento de Streptococcaceae ¹⁴.

«Que tu medicina sea tu alimento y el alimento tu medicina». Este aforismo, a menudo atribuido a Hipócrates, podría aplicarse también a las pacientes con endometriosis, que representan el 10% de las mujeres de edad reproductiva.

De hecho, hay quien aboga por una dieta menos inflamatoria (rica en verduras y frutas, baja en grasas, etc.) para reducir el dolor asociado a la endometriosis. Por el contrario, ¿podría la dieta occidental, con su bajo contenido de fibra y su alto contenido de grasas, agravar la enfermedad? Según un equipo de investigadores ¹ que utilizó un modelo murino, la respuesta a esta pregunta es un rotundo SÍ.

Lesiones dos veces más extensas

Los investigadores administraron durante 4 semanas a ratones jóvenes de 8 semanas de edad, o bien una dieta de control (17% de grasa), o bien una dieta que simulaba la occidental (45% de grasas, bajo contenido de fibra). Indujeron la endometriosis quirúrgicamente y vigilaron el desarrollo de las lesiones mediante ecografías durante 7 semanas antes de sacrificar a los ratones para analizar sus lesiones.

Sus resultados muestran que los ratones que recibieron la dieta occidental desarrollaron lesiones dos veces más extensas que los que siguieron la dieta de control. Además, las lesiones presentaban más fibrosis y proliferación celular. 

Alteraciones metabólicas e inmunitarias

Al mismo tiempo se observaron alteraciones metabólicas e inmunitarias. De hecho, la dieta occidental:

• exacerba la actividad de los macrófagos en las lesiones, 
• activa la vía de la leptina, que está implicada en la migración e invasión celular y que ejerce una conocida influencia en el metabolismo de la glucosa, y 
• aumenta la oxidación de la glucosa, implicada en el crecimiento de las lesiones.

De ahí la hipótesis «metabólica» que plantean los autores, según la cual la endometriosis podría alterar la función de barrera intestinal, facilitando la penetración de metabolitos bacterianos tóxicos en el torrente sanguíneo. Esto produce inflamación de bajo grado y desencadena un círculo vicioso: la leptina promueve la invasión y la implantación de las células endometriales, así como su crecimiento, sostenido por el aumento del metabolismo de la glucosa.

Depleción de A. muciniphila

El estudio de la microbiota intestinal de los ratones también revela que la inducción de la endometriosis modifica la composición de la microbiota intestinal, sea cual sea la dieta administrada.

En los ratones que recibieron la dieta occidental, la inducción de la endometriosis redujo, o incluso eliminó, la población de Akkermansia muciniphila, una bacteria que a menudo se considera antinflamatoria. Esta depleción podría asociarse con el aumento de la actividad de los macrófagos que se observa en las lesiones.

La endometriosis ocurre cuando un tejido parecido al que recubre el útero –y que se elimina durante la menstruación– se va de "okupa" a otros lugares, como los ovarios, el peritoneo, etc. Esto causa dolores, reglas complicadas, problemas de digestión y, a veces, infertilidad. La endometriosis afecta a alrededor del 10% de las mujeres de edad reproductiva.

Todos sabemos que la alimentación desempeña un papel importante en la inflamación: una dieta equilibrada ayuda a reducir la inflamación y el dolor. Pero ¿qué sucede con una dieta típicamente occidental, rica en grasas y con un bajo contenido de fibra? Un equipo de científicos quiso averiguarlo utilizando ratones… como cobayas.

Dieta occidental = lesiones dos veces más extensas

Durante 4 semanas, los investigadores alimentaron a unos ratones con comida "normal" (17% de grasas) y a otros con comida basura (45% de grasas y poca fibra). Luego, les provocaron endometriosis quirúrgicamente y vigilaron la evolución de las lesiones durante 7 semanas. Conclusión: los ratones que recibieron comida basura tenían lesiones ¡el doble de grandes! Y no solo eso, sino que eran más fibrosas y estaban llenas de células proliferando sin control. 

Metabolismo e inmunidad: cuando el mecanismo se vuelve loco

¿A qué se debe este efecto? La comida basura descontrola nuestro metabolismo y nuestra inmunidad:

• potencia la actividad de los macrófagos (células inmunitarias que, en este caso, en vez de ayudar, empeoran las cosas);
• activa una hormona (la leptina) implicada en el crecimiento de las lesiones y el metabolismo de la glucosa;
• acelera la oxidación de la glucosa, el “combustible” de las lesiones.

¿Y ahora qué hacemos?

Ojo, ¡que estos resultados son aún preliminares porque se obtuvieron en ratones, no en seres humanos! Aun así, confirman que la alimentación tiene repercusiones importantes en la endometriosis y que una dieta más sana podría ayudar a reducir el dolor y frenar la progresión de la enfermedad. La microbiota intestinal también desempeña un papel clave en la fisiopatología de la endometriosis, y ciertas bacterias como Akkermansia muciniphila podrían ser grandes aliadas.

El dicho «quien duerme come» no se equivoca al insinuar un vínculo entre el aparato digestivo y el cerebro: parece que, de hecho, existe una relación de doble sentido entre el sueño y la microbiota, en la que estaría implicado el eje intestino-cerebro. ¿Por medio de qué mecanismos influye la microbiota intestinal en el sueño? Esa es la pregunta a la que ha intentado responder un equipo de investigadores. ¹ 

El papel de la microbiota y del butirato en ratones

En una primera etapa, los investigadores estudiaron el sueño de ratones con una microbiota intestinal sana sin microorganismos patógenos, así como de ratones sin microbiota.

El resultado fue que la ausencia de microbiota intestinal modifica la arquitectura del ciclo de sueño y vigilia durante las fases de luz y oscuridad. Y viceversa: los autores habían demostrado anteriormente que la privación de sueño iba de la mano de una disminución de la concentración de butirato (fecal e hipotalámica) en los ratones con una microbiota sin microorganismos patógenos, no así en los ratones sin microbiota.

En la siguiente etapa, los investigadores demostraron que el butirato producido por las bacterias intestinales puede modular la función neuronal y favorecer el sueño de los roedores. ¿Cómo? Inhibiendo la actividad neuronal de la orexina (sidenote: Orexina Neurotransmisores que regulan una gran variedad de funciones biológicas, como el ciclo de sueño y vigilia, los sistemas de recompensa y estrés, la vigilancia y el funcionamiento cognitivo. Las alteraciones de los niveles centrales y periféricos de orexina están vinculadas a afecciones como la narcolepsia, la anorexia nerviosa, el deterioro cognitivo asociado a la edad y las enfermedades neurodegenerativas. Profundizar Toor B, Ray LB, Pozzobon A et al. Sleep, Orexin and Cognition. Front Neurol Neu… ) en la región hipotalámica lateral del ratón.

Resultados confirmados en seres humanos

Puesto que la ausencia de microbiota intestinal puede influir en el comportamiento del sueño por una vía metabólica, faltaba confirmar que los pacientes insomnes presentaban una disbiosis intestinal y alteraciones en el metabolismo microbiano del butirato. Eso se hizo en una nueva etapa del estudio, tomando muestras de heces de pacientes insomnes y sanos: en los insomnes, se observaron una menor diversidad α (sidenote: Diversidad alfa Número de especies que coexisten en un medio dado. )  y una disminución significativa de 39 bacterias productoras de butirato. Esto explica la menor concentración sérica de butirato en las personas que duermen mal.

El dicho «quien duerme come» no es tan descabellado como podamos pensar. Parece ser cierto que nuestra tripa tiene algo que decir con respecto al sueño. Esto es posible gracias a la microbiota intestinal, ese famoso conjunto de bacterias que vive en nuestro intestino. Para demostrarlo, los investigadores han llevado a cabo una serie de experimentos sorprendentes.

Sin microbiota, los ratones no duermen bien

En primer lugar, los científicos se han interesado por los ratones: algunos tenían una microbiota intestinal «sana» mientras que otros no tenían microbiota intestinal (intestino estéril). ¿El resultado? Los ratones sin microbiota tenían el sueño totalmente desfasado. El ciclo del día y la noche estaba alterado, como si se hubieran olvidado de poner en hora su reloj biológico interno. Pero, entonces, ¿cuál es el papel concreto que desempeña esta microbiota en nuestro sueño?

 Ahí es donde interviene el butirato, un metabolito producido por nuestras bacterias intestinales. Este «mensajero» químico parece tener un impacto directo sobre nuestro cerebro, en particular sobre una zona clave para el sueño: el hipotálamo lateral, que gestiona la vigilia. El butirato favorece de este modo el adormecimiento al modificar la actividad de ciertas neuronas.

¿Y en el ser humano?

Los investigadores han querido ir más allá y verificar si las personas que sufren insomnio tienen una microflora intestinal distinta de las que duermen bien. Veredicto: los insomnes presentan un desequilibrio en la microbiota y, en concreto, una reducción de las bacterias que producen el butirato; a menos butirato, menos sueño reparador. Por lo tanto, lo que se había observado en los ratones se confirma en las personas.

Pero la cosa no queda ahí: los investigadores trasplantaron la microflora intestinal de una persona insomne a ratones. ¿Sabe qué pasó? Pues que en estos ratones aparecieron problemas de sueño similares a los de las personas insomnes. Por suerte, basta con administrar butirato de sodio a los roedores para que vuelvan a estar en brazos de Morfeo.

Todo esto abre el camino a nuevos métodos terapéuticos para los insomnes. Quizás algún día, además de una buena infusión, se nos recetará un tratamiento con probióticos para conciliar el sueño. En cualquier caso, algo está claro: parece que, para dormir bien, también tenemos que mimar a nuestra microbiota.