Функциональная диспепсия: научное название состояния, с которым многие наверняка знакомы. Ею страдает 1 из 10 человек, в первую очередь женщины, курильщики и люди, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, кетопрофен). Функциональная диспепсия — часто встречающееся расстройство пищеварения, характеризующееся хронической болью или дискомфортом в области желудка.

Частые симптомы: неприятное чувство сытости после обычного приема пищи, наступление сытости прямо во время еды, боль и/или жжение в области желудка. Длительность симптомов может измеряться неделями.

От дисбиоза к диспепсии

Причины и механизмы возникновения функциональной диспепсии все еще плохо изучены, но одним из ключей к разгадке тайны этого заболевания может быть кишечная микробиота. Например, бактерия Helicobacter pylori, хорошо приспособленная к выживанию в желудке, по-видимому, играет важную роль в развитии и прогрессировании заболевания. Задействованные механизмы могут включать воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и нарушение моторики кишечника.

Также не исключено вовлечение всей кишечной микробиоты. Это может происходить как непосредственно (дисбаланс в составе и количестве может привести к дисфункции кишечника), так и через бактериальные метаболиты, которые могут оказывать защитное (например, короткоцепочечные жирные кислоты (sidenote: Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются источником энергии (топливом) для клеток человека. Они взаимодействуют с иммунной системой и участвуют в коммуникации между кишечником и мозгом. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) , продуцируемые Firmicutes) или вредное (провоспалительные сфинголипиды, продуцируемые Bacteroidetes и Prevotellaceae) воздействие на организм. 

Лечение через воздействие на кишечную микробиоту

Если микробиота желудочно-кишечного тракта участвует в развитии функциональной диспепсии, то ее восстановление может помочь в лечении пациентов. Результаты нескольких исследований¹ показали, что пробиотики могут значительно улучшать симптомы, восстанавливая баланс кишечной флоры.

Другой, более агрессивный подход, это использование антибиотиков широкого спектра действия для устранения нежелательных бактерий. Последний вариант эффективен, особенно у женщин, но наносит значительный ущерб «хорошим» бактериям. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять задействованные механизмы и предложить целенаправленные эффективные методы диагностики и лечения.

Кишечные паразиты можно разделить на простейших (одноклеточные организмы) и гельминтов (многоклеточные, известные как черви).39 По оценкам, во всем мире 895 миллионов человек инфицированы гельминтами, передающимися через почву (STH). Кишечные простейшие (КП) встречаются реже, однако ими заражены более 350 миллионов человек (в основном тремя наиболее распространенными паразитами). ⁴⁰

Инфекции, вызываемые простейшими, распространены в странах с низким и средним уровнем дохода (LMIC). Глобализация пищевой цепи, международные поездки и миграция приводят к увеличению числа инфекций, вызываемых простейшими, в странах с высоким уровнем дохода, где они встречаются чаще, чем инфекции, вызываемые кишечными гельминтами.³⁹ 

ДИАРЕЯ, ВЫЗВАННАЯ ПРОСТЕЙШИМИ ПАРАЗИТАМИ

тарными простейшими являются Giardia intestinalis (Giardia duodenalis или Giardia lamblia), Entamoeba histolytica, Cyclospora cayetanensis и Cryptosporidium spp. Диарейные заболевания, вызываемые этими патогенами, известны соответственно как лямблиоз, амебиаз, циклоспориаз и криптоспоридиоз.⁴¹

ДИАРЕЯ, ВЫЗВАННАЯ ГЕЛЬМИНТАМИ, ПЕРЕДАЮЩИМИСЯ ЧЕРЕЗ ПОЧВУ

В мире основными геогельминтами являются аскариды (Ascaris lumbricoides), власоглавы (Trichuris trichiura) и анкилостомы (Necator americanus и Ancylostoma duodenale). Симптомы, возникающие после заражения гельминтами, связаны с количеством паразитов: люди с инфекциями легкой степени (небольшое количество гельминтов) обычно не испытывают дискомфорта, в то время как более тяжелые инфекции могут вызывать ряд симптомов, в том числе кишечные (диарея и боль в животе), недостаточность питания, общее недомогание и слабость, а также нарушение роста и физического развития. Почвенные гельминты способствуют развитию заболеваний, нарушая статус питания инфицированных людей. Они питаются тка нями хозяина, вызывают кровотечения в кишечнике и препятствуют усвоению питательных веществ.⁴²

• Ascaris lumbricoides — наиболее распространенная кишечная нематода, которой ежегодно заражаются от 807 до 1221 миллиона человек.⁴³ Инфекция часто протекает бессимптомно. Симптоматическая форма характеризуется ранней легочной фазой, за которой следует поздняя кишечная фаза с диареей, умеренной болью в животе, анорексией, тошнотой и рвотой.⁴¹
• По оценкам, Trichuris trichiura. инфицировано от 604 до 795 миллионов человек в мире. Люди с тяжелыми инфекциями могут страдать от частых болезненных дефекаций с примесью слизи, жидкости и крови в стуле.⁴⁴
• По оценкам специалистов, от 576 до 740 миллионов человек в мире инфицированы анкилостомами, как правило в бессимптомной форме. Лишь у немногих людей, особенно инфицированных​​​​​​​ впервые, наблюдаются желудочно-кишечные симптомы. Анкилостомоз чаще всего вызывает кишечные кровотечения, что приводит к анемии и потере белка.⁴⁵

МИКРОБИОТА: ФАКТОР ВЫРАЖЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ПАРАЗИТАРНОЙ ДИАРЕИ?

Инфекции, вызываемые простейшими-паразитами, характеризуются значительной вариабельностью клинических проявлений: они могут протекать бессимптомно или вызывать диарею, боль в животе, потерю массы тела и т. д. Последние исследования выявили потенциальную роль кишечной микробиоты в вариабельности клинических проявлений заболеваний: например, обилие Prevotella copri в кишечной микробиоте предсказывало диарею при инфекции, вызванной Entamoeba histolytica;⁴⁶ низкое содержание Megasphaera до и во время обнаружения Cryptosporidium ассоциировалось с паразитарной диареей у младенцев в Бангладеш, позволяя предположить, что кишечная микробиота может влиять на тяжесть криптоспоридиозной инфекции.⁴⁷ В свою очередь, инфицирование простейшими паразитами изменяет кишечный микробиом.^48,49

В настоящее время изучаются сложные взаимодействия между гельминтами и микробиотой («двумя старыми друзьями человека»)⁵⁰ (рисунок 7). Авторы указывают на существование сложного и динамичного взаимодействия между паразитом(ами), микробиотой и иммунитетом хозяина, способного влиять на клинические исходы паразитарных инфекций. ^46,48

Ротавирусы, норовирусы, саповирусы, астровирусы и аденовирусы: в настоящее время эти пять типов вирусов признаны основными возбудителями вирусной диареи.²¹

Из более чем 2 миллиардов случаев диарейных заболеваний, регистрируемых ежегодно во всем мире, согласно Глобальному исследованию бремени болезней (GBD) 2016 года, почти 900 миллионов случаев диареи средней и тяжелой степени были вызваны только тремя из этих вирусов: ротавирусом, норовирусом и аденовирусом.²²

РОТАВИРУСНАЯ ДИАРЕЯ — УБИЙЦА ДЕТЕЙ НОМЕР ОДИН

Несмотря на разработку и доступность вакцин против ротавируса с 2006 года ²², этот вирус, вызывающий более тяжелые симптомы, чем большинство других кишечных патогенов ²², по-прежнему был причиной более 228 000 смертей в 2016 году, из которых более 128 000 пришлись на детей в возрасте до 5 лет, что делает ротавирус ведущей причиной смертности от диареи среди этой группы населения (рисунок 4).

ВОДЯНИСТАЯ ДИАРЕЯ

Независимо от того, какой вирус вызывает диарею, процесс заражения в целом одинаков: вирус поражает эпителиальные клетки тонкой кишки и вызывает повреждения, препятствующие всасыванию жидкости.²¹ Вирусная диарея обычно проявляется в виде водянистой (не кровянистой) диареи. Она может сопровождаться другими симптомами, такими как тошнота, спазмы в животе, рвота и лихорадка,²² что приводит к состоянию, известному как вирусный гастроэнтерит.

РЕГИДРАТАЦИЯ… И ПРОБИОТИКИ

Как и в случаях с другими причинами (бактерии или паразиты) инфекционной диареи, лечение вирусной диареи основано на пероральной или внутривенной регидратационной терапии в зависимости от степени обезвоживания.²¹ Кроме того, согласно последним рекомендациям комитета ESPGHAN (2023 год),²⁰ медицинские работники могут рекомендовать некоторые пробиотические штаммы (L. rhamnosus, S. boulardii и L. reuteri) для лечения острого гастроэнтерита у детей, ввиду наличия доказательств (достоверность доказательств: низкая; степень рекомендации: слабая) сокращения продолжительности диареи и/или продолжительности госпитализации, и/или частоты стула.

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ РОТАВИРУСА — ЕЩЕ НЕ РЕШЕННАЯ ПРОБЛЕМА

В качестве профилактики применяются обычные профилактические меры (обеспечение безопасной питьевой воды, надлежащая санитария и частое мытье рук, ограничение контактов с инфицированными людьми и т. д.).
Учитывая значительное бремя ротавирусной диареи, вакцины против ротавируса являются еще одной важной профилактической мерой​​​​​​​. ^22,23

По оценкам, в период с 2006 по 2019 годы вакцинация позволила предотвратить 139 000 случаев смерти от ротавирусной инфекции среди детей в возрасте до пяти лет, а в 2019 году — 15% случаев смерти от ротавируса среди детей этой возрастной группы.24 Однако эффективность вакцины зависит от региона, с низкими показателями сероконверсии в странах с низким и средним уровнем дохода. Данные клинических исследований с участием человека указывают на возможную связь между кишечной микробиотой и реакцией кишечной иммунной системы на ротавирусную вакцину ²⁵ (рисунок 5).

МИКРОБИОТА: ДРУГ ИЛИ ВРАГ В КОНТЕКСТЕ ВИРУСНОЙ ДИАРЕИ?

При вирусной диарее, как и при инфекционной диарее в целом, исход противостояния между патогеном и хозяином зависит от сложного баланса, в котором значительную роль играет микробиота.

Кишечная микробиота двунаправленно взаимодействует с ротавирусной и норовирусной инфекциями:¹⁴ она может как защищать от инфекции, так и предрасполагать к ней; в свою очередь, инфекция может изменять состав кишечной микробиоты. Некоторые бактерии, по-видимому, способны подавлять вирусную инфекцию. Например, одно исследование показало способность сегментированных нитчатых бактерий предотвращать и купировать ротавирусную инфекцию у мышей35 (рисунок 6). С другой стороны, исследования in vitro и in vivo указывают на участие кишечной микробиоты в облегчении вирусной инфекции: некоторые кишечные микробы (например, Enterobacter cloacae) повышают способность человеческого норовируса инфицировать клетки человека in vitro; элиминация микробиоты с помощью антибиотиков задерживает инфицирование, снижает инфекционность и/или вирусный титр норовируса и ротавируса у мышей.^8,36
Следовательно, любые инвазивные патогены могут оказывать различное воздействие в зависимости от состояния кишечной микробиоты.³ Оптимальный профиль микробиоты и методы воздействия на нее, которые могли бы предотвратить развитие вирусной диареи, все еще не установлены.³⁷
Что касается влияния вирусной инфекции на состав кишечной микробиоты, многочисленные исследования зафиксировали специфические паттерны дисбиоза у пациентов с вирусной диареей по сравнению со здоровыми людьми.25,38 Часто сообщается о снижении (альфа) разнообразия микробиоты, однако конкретные таксоны, демонстрирующие увеличение или уменьшение, значительно варьируются в разных исследованиях.¹⁴ Остается один вопрос: отражает ли дисбиоз, наблюдаемый во время вирусной диареи, уже имеющуюся предрасположенность, которая могла способствовать инфекции, является ли это состояние вирус-индуцированным, или это комбинация обоих факторов?

Антибиотики являются мощным инструментом в борьбе с бактериальными инфекциями, однако они также нарушают защитную микробиоту кишечника, что может привести к нежелательным последствиям, включая антибиотикоассоциированную диарею (ААД), частота которой может достигать 35%.^17,18,19 Частота ААД зависит от нескольких факторов:^17,18,19 возраста (у детей показатель может достигать 80%)¹⁵, условий, типа антибиотика и т. д. В большинстве случаев ААД вызвана антибиотик-индуцированным дисбиозом, имеет легкую степень тяжести и проходит самостоятельно в течение 1-5 дней.

Хотя этиология ААД разнообразна, примерно треть случаев ААД связана с C. difficile.
При определенных условиях C. difficile вызывает воспалительную реакцию с рядом клинических проявлений, от легкой диареи до псевдомембранозного колита, токсического мегаколона и/или смерти.¹⁷

Бактериальная диарея может быть летальной: эти 8 бактерий ответственны более чем за треть из 1,65 миллиона смертей от инфекционной диареи в мире в 2016 году. ²

ОТ ИНФЕКЦИИ К ДИАРЕЕ

Механизмы, приводящие к бактериальной диарее, зависят от конкретных бактерий. Shigella передается через зараженную пищу, воду или при контакте с человеком, поражает желудочно-кишечный тракт, вырабатывает энтеротоксин и токсин серотипа 1, разрушающие эпителий кишечника и вызывающие тяжелую диарею с кровью и слизью.^3,5

Патогенные варианты Vibrio cholerae продуцируют холерный токсин, который активирует секрецию анионов, ингибирует абсорбцию электронейтрального NaCl и нарушает барьерную функцию кишечника, что вызывает массивную секрецию жидкости в просвет тонкой кишки и потерю большого количества воды, натрия, хлоридов, бикарбонатов и калия.^3,5,13
Патогенные штаммы E. coli, подразделяемые на различные патотипы (таблица 1), вызывают диарею от легкой до тяжелой степени, обычно сопровождающуюся лихорадкой. E. coli прикрепляется к эпителиальным клеткам кишечника с помощью адгезивных фимбрий, продуцирует токсины и оказывает свое патогенное действие.^3,5

ВЛИЯНИЕ ПАТОГЕНОВ И ДИАРЕИ НА МИКРОБИОТУ

Бактериальная диарея сопровождается дисбиозом, обычно с преобладанием факультативных анаэробов (Escherichia, Streptococcus, Enterococcus и др.) при дизентерийной диарее, и истощением популяций бактерий с иммуномодулирующим действием (Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum)7 (рисунок 3).

При холере кишечная микробиота претерпевает существенные изменения как во время, так и после инфекции. Это происходит из-за удаления слизистого слоя вместе с обитающим в нем микробным сообществом, а также из-за воздействия токсина V. cholerae.13 Во время выздоровления кишечная микробиота пациентов с холерой медленно восстанавливается по модели, аналогичной наблюдаемой при созревании кишечной микробиоты у детей.³
Аналогичным образом, у детей, инфицированных диареегенной E. coli (DEC) , наблюдается особый состав кишечной микробиоты с высокой долей Bacteroidetes и Proteobacteria и снижением численности Firmicutes.¹³ Увеличение количества Proteobacteria может быть частично объяснено увеличением количества видов Escherichia/Shigella (как причины диареи), а также других представителей Enterobacteriaceae, таких как Citrobacter и Enterobacter (связанных с продукцией гистамина, индуцированной провоспалительным окружением, и ассоциированных с адгезией E. coli).¹⁴
Частое использование противомикробных препаратов также может частично объяснять наблюдаемый дисбиоз.⁷

ЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРОТИВ ИНФЕКЦИЙ

В свою очередь, кишечная микробиота влияет на течение бактериальной инфекции. У безмикробных животных отсутствие кишечной микробиоты и экологической конкуренции приводит к незрелости иммунной системы, что делает их очень восприимчивыми к диарейным патогенам: 10 колониеобразующих единиц (КОЕ) Salmonella становится достаточно, 16чтобы вызвать летальную инфекцию, в то время как для гибели 50% мышей с интактной кишечной микробиотой требуется 10³-10⁹ КОЕ. ⁸

ПРОБИОТИКИ НА ОСНОВЕ БАКТЕРИЙ И ДРОЖЖЕЙ, ПРЕБИОТИКИ И ТФМ

Тяжесть течения ряда бактериальных инфекций может быть снижена с помощью пробиотиков: например, пробиотическая E. coli ингибирует образование биопленок другими штаммами E. coli, а также патогенными Staphylococcus aureus и S. epidermidis.3 При дизентерии комбинация штаммов Lactobacillus, Bifidobacterium и Streptococcus сокращает продолжительность диареи с примесью крови и время пребывания в стационареl.³

Существует множество механизмов, объясняющих, почему пробиотики облегчают диарею:³ продукция антимикробных веществ, конкурентное исключение, конкуренция за места связывания с клетками, продукция кислот и метаболитов, снижающих pH окружающей среды, укрепление слизистого барьера кишечника, модуляция иммунитета слизистой оболочки кишечника и разнообразия кишечной микробиоты..¹⁵

Например, пробиотические дрожжи Saccharomyces boulardii способствуют восстановлению кишечной микробиоты у детей с острой диареей.¹⁵

Пребиотики также могут оказывать положительное влияние на диарею: увеличивая продукцию бактериями короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), таких как бутират, которые способствуют поддержанию целостности кишечного барьера; противодействуя адгезии патогенов к эпителиальным клеткам, тем самым подавляя колонизацию и способствуя элиминации патогенов из кишечника.³
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), целью которой является восстановление здоровой микробиоты, доказала свою эффективность и показана только при лечении рецидивирующей инфекции, вызванной C. difficile, у взрослых и детей.¹⁴

ИНФЕКЦИОННАЯ ДИАРЕЯ — ОДНА ИЗ ОСНОВНЫХ ПРИЧИН МЛАДЕНЧЕСКОЙ СМЕРТНОСТИ В МИРЕ

или более эпизода жидкого стула за 24‑часовой период соответствует общепринятому определению диареи, установленному ВОЗ.1 Необходимы оба критерия (частота и консистенция): частый стул оформленной консистенции не является диареей, как и жидкий стул у младенцев, находящихся на грудном вскармливании (рисунок 1). В 2016 году 1,6 миллиона смертей были связаны с диареей. ² Дети подвергаются особому риску: диарейные заболевания являются третьей по значимости причиной смерти детей в возрасте до 5 лет. Значительная часть смертей ранее была связана с тяжелым обезвоживанием, вызванным потерей жидкости, но сегодня все большую долю смертей, связанных с диареей, составляют септические бактериальные инфекции.1 Дети с недостаточностью питания или ослабленным иммунитетом и люди с ВИЧ подвергаются наибольшему риску развития опасной для жизни диареи.¹

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

С клинической точки зрения, диареегенные патогены могут вызывать 2 патофизиологических синдрома: ⁴

• Невоспалительная диарея (НВД): у пациентов наблюдаются тошнота, рвота, водянистый и обильный стул, а также спазмы в животе, вызванные кишечной секрецией (слизистая оболочка кишечника остается неповрежденной). Это более легкое течение болезни обычно вызывается вирусами (Rotavirus, Norovirus…), но может быть также бактериальным (энтеротоксигенная кишечная палочка, Clostridium perfringens…) или паразитарным (Giardia);
• Воспалительная диарея (ВД): у пациентов наблюдаются лихорадка, боль в животе, тенезмы и кровянистый стул меньшего объема, чем при НВД. Такое тяжелое течение болезни обычно вызывается инвазивными или токсигенными штаммами бактерий (Shigella, Salmonella…), которые приводят к нарушению слизистого барьера и разрушению тканей.

ЗА КУЛИСАМИ ДИАРЕИ: МИКРОБИОТА

ПОРОЧНЫЙ КРУГ: КОГДА ДИАРЕЯ ПРИВОДИТ К ДИСБИОЗУ КИШЕЧНИКА

Инфекционная диарея рассматривается как большое дисбиотическое событие, возникающее в результате :

• усиления моторики кишечника и нарушения целостности слизистой оболочки,³
  увеличения доли воды в каловых массах и сокращения времени транзита, что способствует таксономическому обеднению,³
  возможного применения пероральной регидратации, добавок цинка, пробиотиков и даже противомикробных препаратов (в случае дизентерии или бактериальных инфекций), что также способствует дисбалансу кишечной микробиоты. ⁷

В зависимости от типа инфекции, инфекционная диарея обычно сопровождается дисбиотическими состояниями: ⁷ диарея, вызванная бактериями, как правило, связана с увеличением количества Escherichia, Streptococcus и бактерий полости рта; вирусные инфекции приводят к менее выраженному сокращению количества анаэробных комменсалов в кишечнике (более высокая численность Bifidobacterium); диарея, вызванная лямблиями, связана с уменьшением количества Gammaproteobacteria и увеличением количества Prevotella.

БЛАГОТВОРНОЕ ВЛИЯНИЕ: КОГДА КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА ОБЕСПЕЧИВАЕТ ЗАЩИТУ

Механизмы, с помощью которых кишечная микробиота обеспечивает резистентность к колонизации, могут быть прямыми и косвенными. Микробиота непосредственно подавляет диарейные патогены, главным образом, путем конкуренции за питательные вещества, но также и путем ограничения роста диарейных патогенов различными способами: секретируя бактериоцины (антимикробные пептиды), контакт-зависимые ингибиторные структуры (система секреции VI типа), продуцируя молекулы, снижающие вирулентность патогенов…

Микробиота также косвенно подавляет диарейные патогены через воздействие на организм хозяина: способствуя поддержанию кишечного барьера и стимулируя компоненты врожденного и приобретенного иммунитета.⁸

КАК ЛЕЧИТЬ ИНФЕКЦИОННУЮ ДИАРЕЮ?

Большинство кишечных инфекций у людей с нормальным иммунитетом проходят самостоятельно. Тем не менее, некоторым пациентам (с тяжелой дегидратацией, более тяжелым течением заболевания, стойкой лихорадкой, кровью в кале, иммуносупрессией…) требуется специальное диагностическое обследование. Оно может включать общий анализ крови, определение уровней креатинина и электролитов, лейкоцитов и лактоферрина, бактериологический посев кала, тесты на наличие C. difficile, ПЦР, поиск яиц гельминтов и паразитов, эндоскопию и визуализацию органов брюшной полости ¹¹. Руководство Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG)​​​​​​​ ¹² содержит рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с острой диареей предполагаемой инфекционной этиологии (рисунок 2). Клинические исследования у детей основаны на тех же принципах.²³ В 2023 году Всемирная гастроэнтерологическая организация включила пробиотики в глобальные рекомендации по профилактике и лечению некоторых видов инфекционной диареи ⁵⁷.