Кишечная микробиота как предиктор тяжести острого панкреатита

^{Ammer-Herrmenau C, Antweiler KL, Asendorf T, et al. Gut microbiota predicts severity and reveals novel metabolic signatures in acute pancreatitis. Gut 2023 : gutjnl-2023-330987.}

У пациентов с тяжелым острым панкреатитом (ОП) высок риск смерти, поэтому важно определить характер течения заболевания в первые несколько часов. Существующие сложные системы подсчета баллов не могут предсказать тяжесть ОП достаточно рано, поэтому необходимы новые маркеры.
Хотя, по-видимому, существует двусторонняя связь между ОП и кишечным микробиомом, крупные проспективные клинические исследования, доказывающие это, отсутствуют. В данной работе представлены результаты исследования микробиома полости рта и кишечника 450 пациентов с ОП из 15 европейских центров. Состав микробиоты определяли методом полноразмерного секвенирования 16S рРНК и метагеномного секвенирования с использованием Oxford Nanopore. Согласно пересмотренной Атлантской классификации (RAC) выделяют следующие категории тяжести ОП: легкий, умеренный и тяжелый (RAC I-III, соответственно). Результаты исследования показали, что расстояние Брея-Кертиса для ректальных микробиомов отличалось при RAC III по сравнению с RAC I и RAC II. Кроме того, отмечалось дифференциальное преобладание нескольких видов бактерий в зависимости от категории RAC. Расстояния Брей-Кертиса также различались между живыми и умершими пациентами в ректальных, но не буккальных микробиомах. Помимо смертности, продолжительность пребывания в стационаре также была связана с ранними изменениями ректального микробиома.
Авторы обнаружили различия между 16 видами бактерий при тяжелой форме ОП по сравнению с нетяжелыми формами. При использовании регрессии Риджа эти виды вместе с наличием синдрома системного воспалительного ответа могли точно прогнозировать тяжесть заболевания. Интересно, что все эти виды производят короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Соответственно, функциональные пути продукции КЦЖК были более активными при тяжелом ОП. Несмотря на интригующие результаты, до сих пор неизвестно, являются ли бактерии, продуцирующие КЦЖК, причиной или следствием тяжелого ОП.

Связь кишечного микробиома и сахарного диабета 2 типа в Объединенных Арабских Эмиратах

^{Dash NR, Al Bataineh MT, Alili R, et al. Functional alterations and predictive capacity of gut microbiome in type 2 diabetes. Sci Rep 2023; 13: 22386.}

Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа (СД2) в странах Ближнего Востока быстро растет. Несколько западных исследований показали влияние кишечного микробиома на возникновение резистентности к инсулину, связанной с СД2, и слабого воспаления, однако подобных исследований в популяциях Ближнего Востока мало. Кроме того, в имеющихся исследованиях получены непоследовательные данные о том, как состав и функции микробного сообщества влияют на патогенез СД2.
Чтобы получить больше информации, авторы проанализировали образцы кала 84 человек из Объединенных Арабских Эмиратов с СД2 или без него, используя метод нанопорового секвенирования метагенома. В отличие от многих более ранних западных исследований, в этом исследовании не удалось найти различий в альфа-разнообразии кишечной микробиоты между здоровыми людьми и пациентами с СД2. Кроме того, после поправки на множественные сравнения авторы не обнаружили специфических изменений преобладания каких-либо микробных видов или признаков из биологической базы данных KEGG orthology (KO) между группами. Однако, по результатам анализа представленности групп генов удалось выявить 8 функций с более высокой распространенностью в контрольной группе и 5 — в группе СД2. Эти различно представленные функции были связаны с катаболизмом мочевины, аминокислот, таких как аргинин, и гомоацетогенезом. Эти функции, по-видимому, оказывают провоспалительное действие и, таким образом, могут способствовать развитию слабого воспаления, что является отличительной чертой СД2. Наконец, авторы использовали прогностический анализ, по результатам которого были выявлены 3 потенциальных биомаркера СД2: уменьшение популяции Enterococcus faecium и Blautia, а также увеличение популяций Absiella spp или Eubacterium limosum. Интересно, что E. faecium ассоциировалась со снижением уровней липидов и уменьшением выраженности ожирения, из чего можно сделать вывод, что она может в той или иной мере участвовать в развитии СД2.
В заключение можно сказать, это в этом исследовании были выявлены специфические микробные биомаркеры, включая функции и таксоны, которые могут помочь в прогнозировании риска возникновения специфических заболеваний, связанных с СД2.

Микробный бутират ингибирует иммуносупрессивные факторы при раке желудка

^{Lee SY, Jhun J, Woo JS, et al. Gut microbiome-derived butyrate inhibits the immunosuppressive factors PD-L1 and IL-10 in tumor-associated macrophages in gastric cancer. Gut Microbes 2024; 16: 2300846.}

Рак желудка (РЖ) является одной из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний в мире. Раннее выявление очень важно для успешного лечения РЖ. Лиганд белка программируемой гибели-1 (PD-L1), мишень иммунотерапии рака, в больших количествах экспрессируется в опухоль-ассоциированных макрофагах, и эта экспрессия может регулироваться кишечным микробиомом. Одним из возможных способов, посредством которого микробиом может оказывать противоопухолевое действие, является производство короткоцепочечных жирных кислот, включая бутират. 

В этом исследовании у пациентов с распространенным РЖ отмечалась более выраженная экспрессия иммуносупрессивных маркеров, а именно PD-L1 и интерлейкина (IL)- 10, в макрофагах, дендритных клетках и слизистой оболочке желудка, чем у здоровых добровольцев из контрольной группы. Кишечная микробиота пациентов с РЖ характеризовалась меньшим разнообразием и дисбиозом. На уровне рода у пациентов с РЖ содержалось меньше бактерий, продуцирующих бутират, таких как Faecalibacterium и Bifidobacterium. Интересно, что введение бутирата и Faecalibacterium в мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с РЖ снижало количество макрофагов, экспрессирующих PD-L1 и IL-10. Кроме того, бутират подавлял рост культивируемых клеток РЖ. Однако оставалось неясным, какой штамм
Faecalibacterium «работал» в эксперименте in vitro. Наконец, мышам вводили клетки РЖ, а затем мононуклеарные клетки периферической крови от здоровых добровольцев или онкологических пациентов с бутиратом или без него. Эксперимент показал, что бутират значимо уменьшал размеры опухолей и уровни иммуносупрессивных маркеров PD-L1 и IL- 10. Таким образом, бутират может обладать терапевтическим потенциалом за счет подавления роста раковых клеток при РЖ.

Желудочно-кишечная моторика и функциональные нарушения

Одной из особенностей мероприятия в этом году были многочисленные сессии, посвященные моторике ЖКТ, с основным акцентом на функциональные заболевания. На вступительной лекции была представлена обновленная информация о рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в виде президентской лекции профессора Сомчая Лилакусолвонга (Somchai Leelakusolvong), президента местного организационного комитета. Профессор Сомчай подчеркнул важность Лионского консенсуса версии 2.0, который расширил эндоскопические критерии, включив в них рефлюкс-эзофагит степени B по Лос-Анджелесской классификации, что более практично в азиатских странах. Было представлено множество обновленных данных по лечению рефрактерной ГЭРБ, исходя из различных механизмов. Также были выделены достижения в стратегиях лечения, включая препараты для расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и уменьшения сокращений пищевода, эндоскопические вмешательства и электрическую стимуляцию. Временная релаксация нижнего пищеводного сфинктера рассматривалась как один из ключевых механизмов ГЭРБ. С этим состоянием можно бороться с помощью баклофена, который повышает давление в НПС в покое, уменьшая частоту эпизодов рефлюкса. Предварительные данные в небольшой группе пациентов показали, что электрическая стимуляция может улучшить давление в НПС; однако практическое применение этого вмешательства в будущем все еще обсуждается.

Большое внимание уделялось сравнению ингибиторов протонной помпы (ИПП) и калий-конкурентных блокаторов секреции соляной кислоты (К-КБК) в различных исследованиях, где целевой популяцией были пациенты с эрозивным эзофагитом. Текущие данные показали более высокую эффективность К-КБК по сравнению с ИПП при лечении тяжелого эрозивного эзофагита с приемлемым профилем нежелательных явлений.

Одной из самых интересных сессий была «Все о ГЭРБ» под председательством профессора Сомчая Лилакусолвонга и профессора Кванг-Дже Ли (Kwang-Jae Lee), состоявшаяся 8 декабря. Она была посвящена обновлению Лионского консенсуса, вопросам лечения некислотного рефлюкса и оптимизации лечения функциональной изжоги.

Д-р Пинг-Хуэй Цзэн (Ping-Huei Tseng) из Тайваня подробно изложил изменения Лионского консенсуса 2.0 с разъяснением расширенных эндоскопических критериев для эзофагита класса B по Лос-Анджелесской классификации. Также рассматривались вопросы применения манометрии с высоким разрешением для исключения нарушений со стороны БАНГКОКпищевода и выявления факторов риска ГЭРБ, таких как низкое давление в НПС, наличие диафрагмальной грыжи или слабость сокращений пищевода, с примерами клинических случаев для большей ясности. Некоторые перспективные показатели 24-часовой импеданс-рН-метрии, такие как средний ночной базовый импеданс (MNBI) и индекс перистальтики, вызванной глотками, возникающими под воздействием рефлюкса (PPSW), все еще обсуждаются и требуют дополнительных клинических данных.

В контексте лечения некислотного рефлюкса профессор Джастин Ву (Justin Wu) из Гонконга выделил различия между определением рефрактерного ГЭРБ и симптомами рефрактерного ГЭРБ, где последние могут быть вызваны различными заболеваниями. Роль манометрии с высоким разрешением (HRM), эндоскопии и 24-часовой импеданс-pH-метрии в диагностике и лечении этих состояний подробно объясняется в руководстве ESNM/ASNM. Решение о выполнении 24-часовой импеданс-pH-метрии на фоне или в отсутствии применения ИПП зависит от диагностической цели, будь то первичная диагностика ГЭРБ или подтверждение рефрактерной ГЭРБ. Будет полезно иметь поэтапную стратегию для пациентов с рефрактерной ГЭРБ, чтобы определить оптимальное время для эндоскопических или хирургического вмешательства. Некислотный рефлюкс следует рассматривать комплексно на предмет возможных механизмов, включая характеристики эпизодов рефлюкса, характер моторики пищевода и перекрывающиеся симптомы. Кроме того, профессор Ву подчеркнул необходимость установления порогового значения времени воздействия кислоты (AET) при диагностике ГЭРБ для азиатской популяции, что может быть предметом обсуждения при рассмотрении Лионского консенсуса.

Функциональная изжога также является сложным состоянием из-за нескольких факторов: наличие общих симптомов с другими функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта, наличие психических расстройств (тревога, депрессия, стресс) по механизму «кишечник — головной мозг» и необходимость поисковых тестов для исключения заболевания. Согласно последним данным, 70% пациентов с функциональными симптомами имели нормальные эндоскопические результаты. В этой популяции 50% имели нормальные результаты 24-часовой импеданс-pH-метрия у 60% не было закономерностей в появлении симптомов. Только у 21% была диагностирована функциональная изжога. Именно поэтому, помимо ИПП, важную роль в лечении играют нейромодуляторы. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы захвата (СИОЗС) показали эффективность при лечении функциональной изжоги. Тем не менее, следует тщательно учитывать их возможные побочные эффекты. Для профилактики последних рекомендуется начинать лечение с низкой дозы и наблюдать за пациентом во время лечения.

Искусственный интеллект в эндоскопии — обзор симпозиума ASPDE-WEO

Искусственный интеллект (ИИ) также был горячей темой для многих приглашенных докладчиков. В последний день конгресса, 9 декабря, ASPDE совместно с WEO организовали сессию под названием «Международный клинический симпозиум ASPDE-WEO по искусственному интеллекту в эндоскопии: внедрение в Азиатско-Тихоокеанском регионе и мире». Модераторами этой сессии были профессор Хисао Тадзири (Hisao Tajiri), профессор Юичи Мори (Yuichi Mori) и проф. Нонтхали Паусавасди (Nonthalee Pausawasdi). Профессор Юичи Мори провел первую презентацию, чтобы представить комитету по ИИ WEO два текущих проекта. Одним из проектов является международное исследование, направленное на оценку восприятия эндоскопистом пациентамииспользования ИИ в эндоскопии. Другой — продольное исследование роли ИИ в реальной практике. Комитет по ИИ WEO фокусируется на внедрении ИИ в клиническую практику, учитывая различные аспекты, включая точность, экономическую эффективность , взаимодействие между врачом и машиной, учебные программы и этические соображения.

Профессор Хан-Мо Чиу (Han-Mo Chiu), профессор Рунгсун Реркнимитр (Rungsun Rerknimitr) и профессор Херк-Ю (Лоуренс) Хо (Kherk-Yu (Lawrence) Ho) представили различные темы по разработке и эффективному использованию ИИ в нескольких областях, включая скрининг колоректального рака, скрининг рака желудка и эндоскопию желчевыводящих путей. В презентациях было много обновленных данных,которые вдохновили клиницистов и эндоскопистов рассмотреть вопрос о внедрении ИИ в ближайшем будущем.

Проф.ДаоВьетХанг (Dao Viet Hang) представил еще один аспект:использование ИИ в обучении эндоскопии, особенно в условиях ограниченных ресурсов. Она подчеркнула, что традиционные показатели обучении эндоскопии, основанные на минимальном количестве случаев или продолжительности практики, не отражают динамику улучшения навыков и личностного развития, что требует более интерактивного подхода. Учебные программы электронного обучения и комплексные симуляционные программы показали многообещающие результаты в плане расширения знаний младших эндоскопистов и улучшения навыков выявления поражений. До сих пор ИИ показывал многообещающие результаты в плане улучшения выявления поражений в клинической практике; однако его интеграция в процесс обучения эндоскопии все еще отсутствует. Некоторые ключевые соображения для применения ИИ в обучении эндоскопии включают экономическую целесообразность,безопасность подотчетность, технические аспекты и валидацию, а также роль клиницистов в цифровизации. Предполагается, что внедрение ИИ в обучение эндоскопии должно учитывать интересы пользователей, технологические, социальные и контекстуальные факторы (образовательная среда и стандарты). Для выбора конкретных технологий ИИ необходимы оценка потребностей, определение образовательных задач и установление четких образовательных целей. ИИ следует интегрировать в обучение на основе наилучших фактических данных и в рамках учебной программы, включая обучение стажеров и специалистов, чтобы способствовать его лучшему освоению.

Все доклады на этой сессии вызвали живой и широкий интерес, много комментариев и вопросов, что отражает большую заинтересованность в применении ИИ в эндоскопии в будущем.

Что нам уже известно по этой теме?

Covid-19 вызвал хаос в глобальном масштабе, став причиной миллионов подтвержденных случаев заболевания и смертей в марте 2023 года. Долгосрочные осложнения Covid-19 широко распространены и затрагивают даже людей, перенесших легкое или бессимптомное заболевание. В контексте патофизиологических реакций,вызванных инфекцией Sars-CoV-2, результаты нескольких исследований показали связь между желудочно-кишечными симптомами во время и после инфекции и изменениями кишечной микробиоты. Все больше данных подтверждают влияние кишечной микробиоты на тяжесть Covid-19 и постковидные эффекты [2]. Дисбиоз или дисбаланс в составе
кишечной микробиоты — критический фактор в развитии многих заболеваний. Тяжелые случаи Covid-19 связаны с изменениями кишечной микробиоты, которые могут сохраняться вплоть до года после первоначальной инфекции [3,4]. Было известно, что Covid-19 может изменять состав кишечной микробиоты, но до сих пор мы не знали, как именно постковидная микробиота может влиять на физиологические процессы в организме.

Каковы основные выводы этого исследования?

Анализ микробиоты 72 человек с Covid-19 в анамнезе (постковидная группа) и 59 здоровых людей из контрольной группы не показал значимых различий в разнообразии кишечной микробиоты (α и β разнообразие) между группами, в то время как у перенесших ковид людей отмечалось преобладание штаммов Enterobacteriaceae с лекарственно- устойчивыми фенотипами. Более высокая доля лиц, перенесших ковид, сообщила об использовании антибиотиков, как правило, во время лечения Covid-19. Важно отметить, что в кишечной микробиоте у данных людей отмечалось заметное увеличение численности штаммов Klebsiella,связанны устойчивостью к противомикробным препаратам (рисунок 1).

Чтобы оценить прямое влияние постковидной микробиоты на организм, фекальную микробиоту перенесших ковид людей и контрольных доноров пересадили мышам, чей организм не содержал микробов. У мышей, получивших микробиоту лиц, перенесших ковид, развилось воспаление легких (рисунок 2A).

У них чаще возникала пневмония, вызванные штаммами Klebsiella с множественной лекарственной устойчивостью, отмечались более тяжелые поражения легких воспалительная клеточная инфильтрация, а организм хуже боролся с инфекцией. Повышенные уровни Enterobacteriaceae в крови мышей после пандемии указывали на системную транслокацию. Также у мышей, инфицированных Klebsiella pneumonia, наблюдалось снижение уровня ацетата в сыворотке крови (рисунок 2А).

У мышей, получивших постковидную микробиоту, наблюдались признаки ухудшения памяти в когнитивно поведенческих тестах, повышенная экспрессия ФНО снижение содержания нейропротекторны факторов в гиппокампе (рисунок 2B). Введение пробиотического штамма мышам, инфицированным мышинымкоронавирусом, предотвращало ухудшение памяти, снижало потерю массы тела и воспаление легочной ткани.

Практические результаты?

Это исследование предупреждает о связи между Covid-19 и глобальной проблемой устойчивости к противомикробным препаратам. Также в нем впервые обнаружена причинная связь между постковидной микробиотой и изменениями в легких и нервной системе.

Что нам уже известно по этой теме?

Нервная анорексия (НА) - это психическое заболевание, которое очень часто встречается в подростковом возрасте и отличается высокой смертностью. НА характеризуется дисморфией (неприятием своего облика), низким потреблением калорий и недостаточностью питания. Хотя патофизиология НА недостаточно изучена, считается, что важную роль играет кишечный микробиом (КМ). КМ участвует в работе оси “кишечник — головной мозг”, функция которой нарушается у людей с недостаточным питанием, избыточной массой тела и под воздействием диеты. Цель исследования — проанализировать изменения КМ с течением времени у пациентов с НА. Исследование длилось один год, в нем участвовали госпитализированные пациенты с НА до момента их выписки из больницы, у которых оценивали клинические параметры, связанные с КМ при НА.

Каковы основные выводы этого исследования?

Это первое продольное исследование по оценке изменений КМ у пациентов с НА в течение такого длительного периода времени (один год). В исследовании участвовало 56 пациентов в возрасте от 12 до 20 лет и 34 участника контрольной группы. Анализ кишечной микробиоты проводили при поступлении и перед выпиской (T0-T7), а затем спустя год от момента поступления (T8). Восемь пациентов прервали участие и повторно вернулись в исследование; пациентов разделили на группу восстановивших массу тела (ИМТ≥15 p [процентиль]) и группу с сохраняющейся низкой массой тела (ИМТ<15 p).

Состав КМ значимо различался в момент поступления во время фазы острого ограничения в питании, без различий с точки зрения альфа-разнообразия (рисунок 1). Различия в КМ между пациентами с НА и контрольной группой, даже незначимые, сохранялись на протяжении всего исследования. Через год у подростков с ИМТ<15 р альфа- разнообразие (индекс Chao1) значимо снизилось по сравнению с моментом поступления и выписки. Сходная тенденция наблюдалась у пациентов с НА с ИМТ≥15 по сравнению с контрольной группой. При поступлении анализ PERMANOVA показал значимое снижение представительства родов Legionella, Dialister, Ruminococcaceae UCG-003 и Limnobacter по сравнению с контрольной группой. Во время стационарного лечения различия между пациентами с НА и контрольной группой уменьшались и оставались только в вариантах последовательностей ампликонов (ASV). Через один год сохранялись значимые различия между пациентами с ИМТ<15 p и контрольной группой по типам, классам и порядкам (р от 0,001 до <0,001); меньшие различия наблюдались между пациентами с ИМТ≥15 p и контрольной группой (р = 0,063 для ASV) (рисунок 2).

Между моментом госпитализации и через 1 год у пациентов с ИМТ<15 p значимо уменьшилось представительство родов Anaerostipes, Clostridium sensu stricto 1 и Romboustia (р = 0,02), а КМ пациентов с ИМТ≥15 p оставалась более схожей в течение этого периода. Та же тенденция сохранялась для периода между выпиской и через 1 год: четырехкратное увеличение численности рода Escherichia-Shigella (р = 0,04) и двукратное — Alistipes (р = 0,03) у пациентов с ИМТ<15 р. А анализЫ при поступлении выявил значимую связь между продолжительностью заболевания (уровень семейство-тип, р = 0,011-0,022) и потерей массы тела (уровень род-класс, р = 0,030-0,047). Продольный анализ PERMANOVA с поправкой на применение слабительных препаратов показал значимую связь между КМ и количеством потребляемых калорий (р = 0,003, R2 = 0,009), ИМТ-SDS (р = 0,006, R2 = 0,008) и концентрацией лептина на момент поступления, выписки и через 1 год (р = 0,02, R2 = 0,02). Роды Ruminiclostridium 5 (р = 0,006) и Intestinibacter (р= 0,03) ассоциировались с риском повторной госпитализации. Анализ линейной модели с поправкой на применение слабительных, продолжительность заболевания, потерю веса и ИМТ-SMS на момент поступления выявил, что на момент поступления четыре рода ассоциировались с ИМТ-SDS через 1 год: Sutterella, Parasutturella, Lachnospiraceae FCS020 и Clostridium stricto sensu (р = 0,008- 0,04) (рисунок 3).

Практические результаты?

Дисбиоз наблюдается у пациентов в острой фазе НА и частично улучшается при лечении. Состав КМ при поступлении может помочь предсказать риск рецидива в первый год и улучшение ИМТ через год. Таким образом, наличие в КМ на момент поступления представителей родов и таксонов Parasutturella, Lachnospiraceae FCS020, Clostridium stricto sensu и Alistipes может указывать на возможный неблагоприятный прогноз. Поскольку более высокое содержание Sutterella ассоциируется с положительным результатом, эту бактерию можно использовать в качестве пробиотической мишени.

Что нам уже известно по этой теме?

Почти у половины пациентов с распространенной меланомой, получающих монотерапию анти-PD-1, развивается первичная резистентность, что подчеркивает необходимость разработки новых стратегий лечения для улучшения ответа на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ). Хотя комбинация анти-PD-1 и анти-CTLA4 (антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами) увеличивает частоту ответа, возможности этой терапии ограничены большим количеством иммуноопосредованных нежелательных явлений(иоНЯ). Кишечный микробиом, как оказалось, является важным регулятором местных и системных иммунных реакций. Результаты нескольких исследований у онкологических пациентов, получавших ИКТ, показали связь между определенными кишечными бактериями и иммунным ответом, а также побочными эффектами [1]. Если точнее, присутствие некоторых комменсальных родов, таких как Ruminococcus, Faecalibacterium и Eubacterium, было связано с положительными результатами у пациентов с меланомой [2]. Терапевтический потенциал кишечного микробиома был впервые показан на мышиных моделях, где комбинация ИКТ + ТФМ с использованием фекалий пациентов, не ответивших на лечение (NR), ассоциировалась с резистентностью к ИКТ [1]. Два исследования показали, что ТФМ у пациентов с долгосрочным ответом на терапию ИКТ позволяла преодолеть резистентность к анти-PD-1 почти у 30% пациентов с меланомой, резистентной к ИКТ [3, 4]. В этих исследованиях микробиота пациентов изменилась после ТФМ, при этом у пациентов с ответом (R) наблюдалось увеличение содержания Ruminococcaceae и Bifidobacteriaceae, наряду с перепрограммированием микроокружения опухоли в виде увеличения инфильтрации CD8+ Т-клетками и активации сигнального пути интерферона-γ. Эти данные доказывают потенциальную эффективность вмешательств на уровне микробиома для преодоления резистентности к ИКТ при меланоме.

Каковы основные выводы этого исследования?

В этой статье авторы сообщили о клинических и трансляционных результатах исследования фазы I (NCT03772899), в котором применяли комбинацию ТФМ здорового донора + ингибитор PD-1 ниволумаб или пембролизумаб у пациентов с распространенной меланомой, ранее не получавших лечения (рисунок 1). Наблюдаемые токсические эффекты (85% иоНЯ, из которых 25% — явления 3 степени и 0 явлений 4 или 5 степени) не отличались от наблюдаемых в исследованиях анти-PD-1 III фазы. Наблюдаемая клиническая эффективность (объективный ответ 65%) была выше, чем в монотерапии ниволумабом и пембролизумабом в исследованиях III фазы (объективный ответ 42-45%) и, согласно данным реальной практики (объективный ответ 17,2-51,6%). Однако, отсутствие контрольной группы и небольшой объем выборки затрудняли интерпретацию результатов.

В отличие от предыдущих исследований [3, 4], в данном исследовании участвовали пациенты, получающие терапию первой линии, ТФМ проводилась однократно с помощью пероральных капсул, доноры были здоровыми добровольцами (а не пациентами, ответившими на терапию ИКТ) и, наконец, для приготовления препарата использовался только ПЭГ (без антибиотиков). Изучая микробиоту доноров и реципиентов, авторы отметили, что микробиота ответивших на лечение содержала больше Ruminococcus SGB15234 и SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus и Faecalibacterium SGB15346, и меньше — Enterocloster aldensis и Enterocloster clostridioformis. В предыдущих исследованиях увеличение численности Faecalibacterium также ассоциировалось с ответом на ИКТ [3, 4].

Затем авторы провели эксперимент с введением мышам микробиоты человека, результаты которого показали сходную эффективность ТФМ с использованием фекалий здоровых добровольцев в контексте увеличения инфильтрации CD8+ T лимфоцитами памяти в микроокружении опухоли.

Практические результаты

Несмотря на ограничения, это исследование показало, что модуляция микробиоты с помощью ТФМ может повысить эффективность ИКТ в условиях первой линии терапии метастатической меланомы. Хотя широкое использование ТФМ в современной практике все еще затруднительно, модулирование микробиоты, в частности, с помощью пробиотиков нового поколения, в сочетании с ИКТ может стать стандартным лечением.

Недавнее исследование, проведенное профессором Арнаутом Брюггеманом (Arnout Bruggeman) и его командой в университетской клинике Гента, показало многообещающие результаты использования трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) для лечения двигательных симптомов при болезни Паркинсона (БП). Модуляция кишечной микробиоты демонстрирует потенциал как инновационный терапевтический метод для лечения этого тяжелого неврологического заболевания. 

Новый подход к лечению болезни Паркинсона 

В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2 GUT-PARFECT оценивались безопасность и эффективность однократной процедуры ТФМ у пациентов с болезнью Паркинсона легкой и средней степени тяжести. Участники в возрасте 50-65 лет были случайным образом распределены в группы для получения ТФМ со стулом здорового донора или со своим собственным стулом (плацебо). Основная цель заключалась в оценке изменений по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона международного общества расстройств движений (MDS-UPDRS) в течение 12 месяцев. 

Удивительные результаты 

Одним из самых удивительных результатов стал устойчивый ответ в группе плацебо. В течение шести месяцев после ТФМ у пациентов, получивших собственный стул, также наблюдались заметные улучшения, хотя и менее выраженные, чем в группе ТФМ от здорового донора. Это говорит о том, что даже аутологичная ТФМ может влиять на кишечную микробиоту таким образом, что это может сказываться на двигательных симптомах, подчеркивая сложную роль оси кишечник — головной мозг при болезни Паркинсона. 

Исследование также выявило значимое улучшение времени транзита по толстой кишке в группе ТФМ от здоровых доноров по сравнению с группой плацебо.  Улучшение функции желудочно-кишечного тракта особенно актуально для пациентов с болезнью Паркинсона, которые часто страдают от тяжелых запоров. Однако пациенты не заметили существенного клинического улучшения, а их баллы по шкале оценки тяжести запора (шкала Wexner) не показали значимых различий между группами. 

Лечение должно быть безопасным 

Безопасность была ключевым аспектом этого исследования. Процедура ТФМ хорошо переносилась, наблюдались только легкие и преходящие желудочно-кишечные симптомы, такие как дискомфорт в животе, которые проходили в течение недели. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, что подтверждает хороший профиль безопасности ТФМ.

Результаты исследования GUT-PARFECT открывают захватывающие возможности для лечения болезни Паркинсона. Если более масштабные исследования подтвердят эти данные, ТФМ может стать ценным инструментом в терапевтическом арсенале против болезни Паркинсона. Ключ к победе над болезнью Паркинсона вполне может лежать в нашем кишечнике. Используя возможности микробиома, можно разработать более эффективные и комплексные стратегии лечения этого сложного заболевания. 

Благодаря своей осведомленности, обучению пациентов, строгому соблюдению протоколов безопасности и участию в новых исследованиях, медицинские работники могут сыграть ключевую роль в продвижении ТФМ как востребованного метода лечения болезни Паркинсона. Это новаторское исследование было поддержано национальным грантом Фонда по изучению микробиоты «Биокодекс» в 2019 году.  

В мире, где сильные обычно поедают слабых, крошечные комары ежегодно вызывают сотни миллионов случаев тяжелых или даже смертельных заболеваний, передавая паразитов (малярию) и различные вирусы (флавивирусы — например денге, Зика, — или альфавирусы, такие как чикунгунья) человеку через укусы. Но что, если решение не в том, чтобы уничтожить комаров (инсектициды) или держать их на расстоянии (москитные сетки, репелленты), а в том, чтобы просто не дать им заразиться вирусом и передать его человеку?  

Защитить комара... 

Основываясь на своей работе по изучению кишечной микробиоты комаров, китайская команда ученых предложила весьма нестандартное решение. Особое внимание исследователей привлекла одна из 55 бактерий, присутствующих в пищеварительном тракте насекомых, — Rosenbergiella YN46. Почему? Потому что она предотвращала заражение флавивирусами у комаров, которые ее проглотили. 

Каким образом? Бактерия постоянно обитает в пищеварительном тракте комара, где превращает глюкозу (сахар) в кислоту. В результате содержимое пищеварительного тракта становится очень кислым, что приводит к гибели флавивирусов. Не имея возможности заразить комаров, эти вирусы не смогут заразить и человека.

...чтобы защитить человека 

Ученые не ограничились работой в лаборатории и подтвердили свою идею в полевых условиях. Они заметили, что в префектурах китайской провинции Юньнань, где свирепствует лихорадка денге, комары редко переносят бактерий в своей пищеварительной системе. И наоборот, в префектурах, где зарегистрированы лишь единичные случаи лихорадки денге, большинство или почти все комары (91,7% в префектуре Вэньшань) являются носителями этой бактерии.

Хорошая новость заключается не только в том, что комаров легко заразить бактерией (достаточно миски с сахарной водой, содержащей бактерию), но и в том, что насекомое сохраняет ее на протяжении всей своей жизни (от водной личинки до крылатой особи) и передает следующему поколению. Другими словами, заражение защитной бактерией Rosenbergiella YN46 длится всю жизнь и передается потомству комара. 

Микробиота присутствует не только в пищеварительном тракте, на коже или в кишечнике, но и в легких, костях и молочных железах, хотя и в меньшем количестве. И это важно, так как микробиота этих органов способна влиять на развитие рака, а также эффективность химиотерапии.

Поэтому ученые изучили влияние бактерии Bacteroides fragilis на развитие рака молочной железы, в частности штамма, продуцирующего токсин, который вызывает диарею и повреждение толстой кишки. 

Кишечная бактерия, снижающая эффективность химиотерапии

Почему именно эта бактерия? Установлено, что чем больше этой бактерии в опухоли, тем хуже женщины реагируют на определенные виды химиотерапии, особенно на основе таксанов, применяемые для лечения тройного негативного рака.

Эксперименты на мышах показали, что бактериальный токсин запускает каскад реакций, способствующий размножению раковых клеток. В этот каскад вовлечен рецептор NOD1, который в большем количестве присутствует в опухолях, не реагирующих на химиотерапию. 

Следует ли профилировать микробиоту молочной железы для коррекции лечения?

Однако, остается ряд вопросов. Например, только ли эта бактерия взаимодействует с раковыми клетками и химиотерапией, учитывая, что другие бактерии (Clostridia, Alphaproteobacteria и Actinobacteria) более многочисленны в опухолях? Также неясно, почему рецептор NOD1 способствует развитию одних видов рака (яичников, пищевода и толстой кишки) и замедляет развитие других (папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярная карцинома). 

Стимулирование и повторная мобилизация иммунной системы для распознавания и уничтожения опухолевых клеток: именно этот принцип лежит в основе иммунотерапии, совершившей переворот в онкологии в 2010-х годах. Однако есть ограничение: у некоторых пациентов она не очень эффективна.

Исследования показывают, что кишечная микробиота может влиять на результаты иммунотерапии. Некоторые бактерии, живущие в пищеварительном тракте, секретируют молекулы, способные стимулировать иммунную систему в борьбе с опухолевыми клетками. Некоторые исследователи пытались модифицировать кишечную флору пациентов до иммунотерапии, чтобы улучшить результаты лечения. Один из способов сделать это — трансплантация фекальной микробиоты.

Лучший вариант — микробиота пожилых людей

Планируя трансплантацию фекальной микробиоты (в настоящее время признанный способ лечения некоторых заболеваний; изучается при многих других заболеваниях), обычно выбирают молодого и здорового донора. Так поступают и исследователи. Однако им, возможно, придется пересмотреть свои взгляды и забирать донорский материал от здоровых людей, которым перевалило за 80.

Результаты недавнего исследования ¹ показали, что люди старше 60 лучше отвечают на иммунотерапию, при этом чем они старше, тем больше их выживаемость. Но почему?

По-видимому, с возрастом их кишечная микробиота приобретает больше бактерий, благоприятствующих иммунотерапии. При пересадке этих бактерий от пожилых людей мышам с опухолями до начала иммунотерапии были получены лучшие результаты (более выраженное замедление роста опухолей), чем у животных, которым не выполнялась трансплантация кала.

Чем объясняются эти результаты? На первый взгляд, потому что эти «пожилые» бактерии дают «молодой» импульс иммунной системе, которая, как правило, со временем истощается. Кажется, ценность здоровой микробиоты увеличивается с возрастом.

Дорожный транспорт, фабрики, дровяное отопление... Уже давно известно, что загрязнение воздуха негативно воздействует на состояние легких и сердечно-сосудистой системы. Недавно проведенные исследования показали, что оно влияет на микробиоту у взрослых людей. Но что можно сказать о влиянии на микробиоту у детей?

Для получения ответа на этот вопрос ученые из Колорадского университета в Боулдере (США) определяли уровни экспозиции загрязнителей воздуха у 103 детей из Калифорнии в возрасте 6 месяцев. Они также брали образцы кала для анализа состава их микробиоты.

^{Источники (sidenote: WHO. https://www.who.int/news-room/spotlight/how-air-pollution-is-destroying-our-health/10-things-to-know-about-air-pollution )}

Серьезные нарушения микробиоты

После поправки на потенциальные вмешивающиеся факторы, такие как масса тела при рождении, социально-экономический статус, способ родоразрешения и тип вскармливания (естественное или искусственное), ученые установили, что по мере увеличения воздействия загрязнений воздуха на организм новорожденного происходят более выраженные изменения в составе их микробиоты.

Микробиота у детей, подверженных наибольшему воздействию загрязнений, включала большее количество Dialister и Dorea — двух родов бактерий, наличие которых у взрослых людей ассоциировано с системным воспалением и повышенным риском возникновения рака, рассеянного склероза и психических расстройств. Узнать больше

Их микробиота также содержала меньше бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК (sidenote: КЦЖК короткоцепочечные жирные кислоты ) ), которые, как известно, благоприятно влияют на целостность кишечного барьера, здоровье сердечно-сосудистой системы, обмен сообщениями между кишечником и мозгом и гематоэнцефалический барьер (sidenote: Гематоэнцефалический барьер Гематоэнцефалический барьер — это «физический» барьер, отделяющий центральную нервную систему (ЦНС) от кровеносного русла. Этот барьер обеспечивает строгий контроль обмена веществами между кровью и головным мозгом.
Engelhard HH, Arnone GD, Mehta AI, Nicholas MK. Biology of the blood-brain and blood-brain tumor barriers. InHandbook of Brain Tumor Chemotherapy, Molecular Therapeutics, and Immunotherapy 2018 Jan 1 (pp. 113-125). Academic Press. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128121009000085 ) .

Влияние загрязнений воздуха на микробные сообщества

В этом исследовании впервые подчеркивается связь между влиянием загрязнений воздуха и составом кишечной микробиоты у детей раннего возраста. Хотя эти результаты вызывают обеспокоенность, они все еще нуждаются в дополнительном подтверждении дальнейшими исследованиями. В качестве следующего шага исследователям необходимо отследить изменения микробиоты у детей с течением времени, попытаться определить механизмы воздействия загрязнений на микробные сообщества и выяснить, действительно ли эти изменения связаны с нарушениями здоровья.