Что нам уже известно по этой теме?

Почти у половины пациентов с распространенной меланомой, получающих монотерапию анти-PD-1, развивается первичная резистентность, что подчеркивает необходимость разработки новых стратегий лечения для улучшения ответа на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ). Хотя комбинация анти-PD-1 и анти-CTLA4 (антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами) увеличивает частоту ответа, возможности этой терапии ограничены большим количеством иммуноопосредованных нежелательных явлений(иоНЯ). Кишечный микробиом, как оказалось, является важным регулятором местных и системных иммунных реакций. Результаты нескольких исследований у онкологических пациентов, получавших ИКТ, показали связь между определенными кишечными бактериями и иммунным ответом, а также побочными эффектами [1]. Если точнее, присутствие некоторых комменсальных родов, таких как Ruminococcus, Faecalibacterium и Eubacterium, было связано с положительными результатами у пациентов с меланомой [2]. Терапевтический потенциал кишечного микробиома был впервые показан на мышиных моделях, где комбинация ИКТ + ТФМ с использованием фекалий пациентов, не ответивших на лечение (NR), ассоциировалась с резистентностью к ИКТ [1]. Два исследования показали, что ТФМ у пациентов с долгосрочным ответом на терапию ИКТ позволяла преодолеть резистентность к анти-PD-1 почти у 30% пациентов с меланомой, резистентной к ИКТ [3, 4]. В этих исследованиях микробиота пациентов изменилась после ТФМ, при этом у пациентов с ответом (R) наблюдалось увеличение содержания Ruminococcaceae и Bifidobacteriaceae, наряду с перепрограммированием микроокружения опухоли в виде увеличения инфильтрации CD8+ Т-клетками и активации сигнального пути интерферона-γ. Эти данные доказывают потенциальную эффективность вмешательств на уровне микробиома для преодоления резистентности к ИКТ при меланоме.

Каковы основные выводы этого исследования?

В этой статье авторы сообщили о клинических и трансляционных результатах исследования фазы I (NCT03772899), в котором применяли комбинацию ТФМ здорового донора + ингибитор PD-1 ниволумаб или пембролизумаб у пациентов с распространенной меланомой, ранее не получавших лечения (рисунок 1). Наблюдаемые токсические эффекты (85% иоНЯ, из которых 25% — явления 3 степени и 0 явлений 4 или 5 степени) не отличались от наблюдаемых в исследованиях анти-PD-1 III фазы. Наблюдаемая клиническая эффективность (объективный ответ 65%) была выше, чем в монотерапии ниволумабом и пембролизумабом в исследованиях III фазы (объективный ответ 42-45%) и, согласно данным реальной практики (объективный ответ 17,2-51,6%). Однако, отсутствие контрольной группы и небольшой объем выборки затрудняли интерпретацию результатов.

В отличие от предыдущих исследований [3, 4], в данном исследовании участвовали пациенты, получающие терапию первой линии, ТФМ проводилась однократно с помощью пероральных капсул, доноры были здоровыми добровольцами (а не пациентами, ответившими на терапию ИКТ) и, наконец, для приготовления препарата использовался только ПЭГ (без антибиотиков). Изучая микробиоту доноров и реципиентов, авторы отметили, что микробиота ответивших на лечение содержала больше Ruminococcus SGB15234 и SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus и Faecalibacterium SGB15346, и меньше — Enterocloster aldensis и Enterocloster clostridioformis. В предыдущих исследованиях увеличение численности Faecalibacterium также ассоциировалось с ответом на ИКТ [3, 4].

Затем авторы провели эксперимент с введением мышам микробиоты человека, результаты которого показали сходную эффективность ТФМ с использованием фекалий здоровых добровольцев в контексте увеличения инфильтрации CD8+ T лимфоцитами памяти в микроокружении опухоли.

Практические результаты

Несмотря на ограничения, это исследование показало, что модуляция микробиоты с помощью ТФМ может повысить эффективность ИКТ в условиях первой линии терапии метастатической меланомы. Хотя широкое использование ТФМ в современной практике все еще затруднительно, модулирование микробиоты, в частности, с помощью пробиотиков нового поколения, в сочетании с ИКТ может стать стандартным лечением.

Недавнее исследование, проведенное профессором Арнаутом Брюггеманом (Arnout Bruggeman) и его командой в университетской клинике Гента, показало многообещающие результаты использования трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) для лечения двигательных симптомов при болезни Паркинсона (БП). Модуляция кишечной микробиоты демонстрирует потенциал как инновационный терапевтический метод для лечения этого тяжелого неврологического заболевания. 

Новый подход к лечению болезни Паркинсона 

В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2 GUT-PARFECT оценивались безопасность и эффективность однократной процедуры ТФМ у пациентов с болезнью Паркинсона легкой и средней степени тяжести. Участники в возрасте 50-65 лет были случайным образом распределены в группы для получения ТФМ со стулом здорового донора или со своим собственным стулом (плацебо). Основная цель заключалась в оценке изменений по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона международного общества расстройств движений (MDS-UPDRS) в течение 12 месяцев. 

Удивительные результаты 

Одним из самых удивительных результатов стал устойчивый ответ в группе плацебо. В течение шести месяцев после ТФМ у пациентов, получивших собственный стул, также наблюдались заметные улучшения, хотя и менее выраженные, чем в группе ТФМ от здорового донора. Это говорит о том, что даже аутологичная ТФМ может влиять на кишечную микробиоту таким образом, что это может сказываться на двигательных симптомах, подчеркивая сложную роль оси кишечник — головной мозг при болезни Паркинсона. 

Исследование также выявило значимое улучшение времени транзита по толстой кишке в группе ТФМ от здоровых доноров по сравнению с группой плацебо.  Улучшение функции желудочно-кишечного тракта особенно актуально для пациентов с болезнью Паркинсона, которые часто страдают от тяжелых запоров. Однако пациенты не заметили существенного клинического улучшения, а их баллы по шкале оценки тяжести запора (шкала Wexner) не показали значимых различий между группами. 

Лечение должно быть безопасным 

Безопасность была ключевым аспектом этого исследования. Процедура ТФМ хорошо переносилась, наблюдались только легкие и преходящие желудочно-кишечные симптомы, такие как дискомфорт в животе, которые проходили в течение недели. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, что подтверждает хороший профиль безопасности ТФМ.

Результаты исследования GUT-PARFECT открывают захватывающие возможности для лечения болезни Паркинсона. Если более масштабные исследования подтвердят эти данные, ТФМ может стать ценным инструментом в терапевтическом арсенале против болезни Паркинсона. Ключ к победе над болезнью Паркинсона вполне может лежать в нашем кишечнике. Используя возможности микробиома, можно разработать более эффективные и комплексные стратегии лечения этого сложного заболевания. 

Благодаря своей осведомленности, обучению пациентов, строгому соблюдению протоколов безопасности и участию в новых исследованиях, медицинские работники могут сыграть ключевую роль в продвижении ТФМ как востребованного метода лечения болезни Паркинсона. Это новаторское исследование было поддержано национальным грантом Фонда по изучению микробиоты «Биокодекс» в 2019 году.  

В мире, где сильные обычно поедают слабых, крошечные комары ежегодно вызывают сотни миллионов случаев тяжелых или даже смертельных заболеваний, передавая паразитов (малярию) и различные вирусы (флавивирусы — например денге, Зика, — или альфавирусы, такие как чикунгунья) человеку через укусы. Но что, если решение не в том, чтобы уничтожить комаров (инсектициды) или держать их на расстоянии (москитные сетки, репелленты), а в том, чтобы просто не дать им заразиться вирусом и передать его человеку?  

Защитить комара... 

Основываясь на своей работе по изучению кишечной микробиоты комаров, китайская команда ученых предложила весьма нестандартное решение. Особое внимание исследователей привлекла одна из 55 бактерий, присутствующих в пищеварительном тракте насекомых, — Rosenbergiella YN46. Почему? Потому что она предотвращала заражение флавивирусами у комаров, которые ее проглотили. 

Каким образом? Бактерия постоянно обитает в пищеварительном тракте комара, где превращает глюкозу (сахар) в кислоту. В результате содержимое пищеварительного тракта становится очень кислым, что приводит к гибели флавивирусов. Не имея возможности заразить комаров, эти вирусы не смогут заразить и человека.

...чтобы защитить человека 

Ученые не ограничились работой в лаборатории и подтвердили свою идею в полевых условиях. Они заметили, что в префектурах китайской провинции Юньнань, где свирепствует лихорадка денге, комары редко переносят бактерий в своей пищеварительной системе. И наоборот, в префектурах, где зарегистрированы лишь единичные случаи лихорадки денге, большинство или почти все комары (91,7% в префектуре Вэньшань) являются носителями этой бактерии.

Хорошая новость заключается не только в том, что комаров легко заразить бактерией (достаточно миски с сахарной водой, содержащей бактерию), но и в том, что насекомое сохраняет ее на протяжении всей своей жизни (от водной личинки до крылатой особи) и передает следующему поколению. Другими словами, заражение защитной бактерией Rosenbergiella YN46 длится всю жизнь и передается потомству комара. 

Микробиота присутствует не только в пищеварительном тракте, на коже или в кишечнике, но и в легких, костях и молочных железах, хотя и в меньшем количестве. И это важно, так как микробиота этих органов способна влиять на развитие рака, а также эффективность химиотерапии.

Поэтому ученые изучили влияние бактерии Bacteroides fragilis на развитие рака молочной железы, в частности штамма, продуцирующего токсин, который вызывает диарею и повреждение толстой кишки. 

Кишечная бактерия, снижающая эффективность химиотерапии

Почему именно эта бактерия? Установлено, что чем больше этой бактерии в опухоли, тем хуже женщины реагируют на определенные виды химиотерапии, особенно на основе таксанов, применяемые для лечения тройного негативного рака.

Эксперименты на мышах показали, что бактериальный токсин запускает каскад реакций, способствующий размножению раковых клеток. В этот каскад вовлечен рецептор NOD1, который в большем количестве присутствует в опухолях, не реагирующих на химиотерапию. 

Следует ли профилировать микробиоту молочной железы для коррекции лечения?

Однако, остается ряд вопросов. Например, только ли эта бактерия взаимодействует с раковыми клетками и химиотерапией, учитывая, что другие бактерии (Clostridia, Alphaproteobacteria и Actinobacteria) более многочисленны в опухолях? Также неясно, почему рецептор NOD1 способствует развитию одних видов рака (яичников, пищевода и толстой кишки) и замедляет развитие других (папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярная карцинома). 

Стимулирование и повторная мобилизация иммунной системы для распознавания и уничтожения опухолевых клеток: именно этот принцип лежит в основе иммунотерапии, совершившей переворот в онкологии в 2010-х годах. Однако есть ограничение: у некоторых пациентов она не очень эффективна.

Исследования показывают, что кишечная микробиота может влиять на результаты иммунотерапии. Некоторые бактерии, живущие в пищеварительном тракте, секретируют молекулы, способные стимулировать иммунную систему в борьбе с опухолевыми клетками. Некоторые исследователи пытались модифицировать кишечную флору пациентов до иммунотерапии, чтобы улучшить результаты лечения. Один из способов сделать это — трансплантация фекальной микробиоты.

Лучший вариант — микробиота пожилых людей

Планируя трансплантацию фекальной микробиоты (в настоящее время признанный способ лечения некоторых заболеваний; изучается при многих других заболеваниях), обычно выбирают молодого и здорового донора. Так поступают и исследователи. Однако им, возможно, придется пересмотреть свои взгляды и забирать донорский материал от здоровых людей, которым перевалило за 80.

Результаты недавнего исследования ¹ показали, что люди старше 60 лучше отвечают на иммунотерапию, при этом чем они старше, тем больше их выживаемость. Но почему?

По-видимому, с возрастом их кишечная микробиота приобретает больше бактерий, благоприятствующих иммунотерапии. При пересадке этих бактерий от пожилых людей мышам с опухолями до начала иммунотерапии были получены лучшие результаты (более выраженное замедление роста опухолей), чем у животных, которым не выполнялась трансплантация кала.

Чем объясняются эти результаты? На первый взгляд, потому что эти «пожилые» бактерии дают «молодой» импульс иммунной системе, которая, как правило, со временем истощается. Кажется, ценность здоровой микробиоты увеличивается с возрастом.

Дорожный транспорт, фабрики, дровяное отопление... Уже давно известно, что загрязнение воздуха негативно воздействует на состояние легких и сердечно-сосудистой системы. Недавно проведенные исследования показали, что оно влияет на микробиоту у взрослых людей. Но что можно сказать о влиянии на микробиоту у детей?

Для получения ответа на этот вопрос ученые из Колорадского университета в Боулдере (США) определяли уровни экспозиции загрязнителей воздуха у 103 детей из Калифорнии в возрасте 6 месяцев. Они также брали образцы кала для анализа состава их микробиоты.

^{Источники (sidenote: WHO. https://www.who.int/news-room/spotlight/how-air-pollution-is-destroying-our-health/10-things-to-know-about-air-pollution )}

Серьезные нарушения микробиоты

После поправки на потенциальные вмешивающиеся факторы, такие как масса тела при рождении, социально-экономический статус, способ родоразрешения и тип вскармливания (естественное или искусственное), ученые установили, что по мере увеличения воздействия загрязнений воздуха на организм новорожденного происходят более выраженные изменения в составе их микробиоты.

Микробиота у детей, подверженных наибольшему воздействию загрязнений, включала большее количество Dialister и Dorea — двух родов бактерий, наличие которых у взрослых людей ассоциировано с системным воспалением и повышенным риском возникновения рака, рассеянного склероза и психических расстройств. Узнать больше

Их микробиота также содержала меньше бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК (sidenote: КЦЖК короткоцепочечные жирные кислоты ) ), которые, как известно, благоприятно влияют на целостность кишечного барьера, здоровье сердечно-сосудистой системы, обмен сообщениями между кишечником и мозгом и гематоэнцефалический барьер (sidenote: Гематоэнцефалический барьер Гематоэнцефалический барьер — это «физический» барьер, отделяющий центральную нервную систему (ЦНС) от кровеносного русла. Этот барьер обеспечивает строгий контроль обмена веществами между кровью и головным мозгом.
Engelhard HH, Arnone GD, Mehta AI, Nicholas MK. Biology of the blood-brain and blood-brain tumor barriers. InHandbook of Brain Tumor Chemotherapy, Molecular Therapeutics, and Immunotherapy 2018 Jan 1 (pp. 113-125). Academic Press. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128121009000085 ) .

Влияние загрязнений воздуха на микробные сообщества

В этом исследовании впервые подчеркивается связь между влиянием загрязнений воздуха и составом кишечной микробиоты у детей раннего возраста. Хотя эти результаты вызывают обеспокоенность, они все еще нуждаются в дополнительном подтверждении дальнейшими исследованиями. В качестве следующего шага исследователям необходимо отследить изменения микробиоты у детей с течением времени, попытаться определить механизмы воздействия загрязнений на микробные сообщества и выяснить, действительно ли эти изменения связаны с нарушениями здоровья.

Согласно определению ВОЗ, диарея — это неоформленный или жидкий стул три или более раза в сутки. Диарея диагностируется только при одновременном наличии двух критериев: частого и жидкого стула. Частое опорожнение кишечника при нормальной консистенции каловых масс не является диареей, так же как и жидкий стул с обычной частотой, например, у детей на грудном вскармливании.

Однако, несмотря на то, что диарея обычно протекает в легкой форме, она может быть опасной для жизни. В 2016 году она стала причиной 1,6 миллиона смертей, в основном среди детей с недоеданием или ослабленным иммунитетом, а также людей, живущих с ВИЧ. ¹ Основной причиной этих смертей была тяжелая дегидратация, связанная с потерей жидкости из-за частых дефекаций.

Большинство случаев острой диареи вызваны патогенными микроорганизмами: бактериями, вирусами или паразитами.^1-3

Это похоже на заголовок очередной «специальной» статьи в модном журнале, превозносящей достоинства еще одной причудливой диеты... Но нет, таковы результаты качественного научного исследования, опубликованные в журнале «Nature Metabolism» ¹, в котором речь идет о возможных преимуществах резистентного крахмала для потери веса. Модулируя структуру кишечной микробиоты, этот вид пищевой клетчатки, содержащийся в бобовых, цельных зернах и зеленых бананах, может помочь избавиться от лишних килограммов и улучшить здоровье. Давайте подробнее рассмотрим результаты.

Избавление от лишних килограммов без какой-либо диеты

В ходе исследования 22 мужчины и 15 женщин с избыточным весом (ИМТ (sidenote: ИМТ индекс массы тела позволяет оценить статус питания и содержание жировой ткани в организме. ИМТ рассчитывается как отношение веса тела в килограммах к квадрату роста в метрах (кг/м2). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) >24) придерживались нормальной (без дефицита калорий) сбалансированной диетой с добавлением резистентного или «обычного» (в качестве плацебо) крахмала (см. вставку). У участников оценивали динамику ИМТ, кишечной микробиоты и различных метаболических параметров.

Первые результаты показали, что ежедневный прием 40 г резистентного крахмала в течение 2 месяцев ассоциировался с потерей в среднем 6,17 фунта за счет:

• уменьшения висцерального жира, наиболее сильно связанного с сердечно-сосудистым риском;
• улучшения чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе (факторы, защищающие от развития сахарного диабета).

Ни один из этих эффектов не наблюдался при применении обычного (плацебо) крахмала.

Все дело в кишечной микробиоте!

Анализы показывают, что резистентный крахмал вызывал реальные сдвиги в структуре кишечной микробиоты добровольцев с увеличением количества нескольких бактериальных штаммов, в частности Bifidobacterium adolescentis. Расчеты показали, что преобладание этой бактерии сильно коррелирует со снижением ИМТ и количества висцерального жира.

При пересадке фекальной микробиоты добровольцев, получавших резистентный крахмал, мышам (ТФМ (sidenote: Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) терапевтическая процедура для восстановления кишечной микробиоты путем переноса фекальных бактерий от здорового донора к реципиенту. Source: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo2750 Узнавать новое https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo2750 ) ), обнаруживалось сходное влияние на массу тела и чувствительность к инсулину. Аналогичные эффекты наблюдались при добавлении в рацион мышей полезных бактерий, идентифицированных как B. adolescentis.

Это подтверждает гипотезу о том, что изменения кишечной микробиоты, вызванные резистентным крахмалом, ответственны за его полезные эффекты.
 

Участие нескольких метаболических путей

Изменения кишечной микробиоты вызывали:

• изменение метаболизма желчных кислот: увеличение продукции так называемых «вторичных» желчных кислот, способных действовать на клеточные рецепторы, участвующие в регуляции метаболизма глюкозы и липидов;
• уменьшение воспаления за счет восстановления кишечного барьера (известно, что слабое воспаление связано с развитием ожирения и резистентности к инсулину);
• уменьшение всасывание липидов из пищи.

Полученные результаты требуют подтверждения в более крупных исследованиях. Однако напрашивается вывод, что добавление резистентного крахмала в рацион может стать простой и мощной стратегией похудения... или сохранения веса после диеты!

Связь между микробиотой и диареей

Диарея может быть обусловлена различными механизмами (таблица 1), большинство из которых связаны с микробиотой:

• Защита микробного баланса, состояния, известного как эубиоз, имеет основополагающее значение для здоровья человека, так как предотвращает и замедляет распространение патогенов. Нарушение баланса между основными микробными штаммами, известное как дисбиоз, может повысить восприимчивость к инфекциям и способствовать возникновению диареи. В литературе обычно указывается, что диарея представляет собой серьезный дисбиоз и что степень дисбиоза связана с этиологией и стадией диареи [6]. После острой диареи таксономический состав микробиоты сильно меняется. На ранних стадиях диареи доминируют факультативные быстрорастущие анаэробы, такие как Proteobacteria (в основном Enterobacteriaceae / Escherichia coli) и Streptococcus (в основном Streptococcus salivarius и Streptococcus gallolyticus), которые способствуют резкому исчезновению облигатных анаэробных комменсалов кишечника (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и т. д.) [2, 3]. В результате снижаются уровни короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и нарушается целостность кишечного барьера, что может привести к повышению проницаемости кишечника. В фазе восстановления после диареи предлагаемая модель показывает, что в средней стадии (7-й день с момента начала заболевания) наблюдается преобладание Bacteroides. На поздних стадиях доминируют Prevotella и КЦЖК-продуцирующие Firmicutes [4, 5].
   
• Защита от патогенных микробов. Микробное сообщество кишечной микробиоты конкурирует за ресурсы, вырабатывает противомикробные вещества и действует как барьер против энтеропатогенов. Доказано, что полезные бактерии в кишечнике, такие как некоторые штаммы Bifidobacteria and Lactobacilli, оказывают положительные эффекты у детей младшего возраста при инфекционной диарее, вызванной ротавирусом. Однако клинические исследования, подтверждающие это, отсутствуют [6].
   
• Регуляция иммунной системы. Кишечная микробиота помогает обучать и модулировать иммунные реакции, повышая толерантность к безвредным веществам и защищая от патогенов. Нарушение регуляции иммунного ответа из-за дисбаланса микробиоты может способствовать развитию воспаления и диареи. После лечения диареи, вызванной Clostridioides difficile, с помощью антибиотиков, таких как ванкомицин, наблюдается снижение относительной численности Bacteroidetes и Firmicutes и увеличение численности Proteobacteria и Fusobacteria, что приводит к снижению продукции КЦЖК пропионата и создает предпосылки для воспаления [7].
   
• Поддержание функций кишечника и метаболизма. Полезные бактерии ферментируют пищевые волокна с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), таких как ацетат, пропионат и бутират. КЦЖК способствуют поддержанию здоровья слизистой оболочки кишечника, поглощению воды и являются источником энергии для колоноцитов (эпителиальных клеток слизистой кишечника). Дисбаланс между бактериальными штаммами может влиять на эти функции, что приводит к функциональной диарее из-за снижения продукции КЦЖК. Увеличение их продукции усиливает всасывание воды в толстой кишке. [8].

Заболевания, проявляющиеся диареей, и воздействие на микробиоту.

Инфекционная диарея

Бактериальные, вирусные или паразитарные инфекции кишечника вызывают острую диарею и часто распространяются через загрязненную воду. В большинстве случаев симптомы диареи улучшаются в течение нескольких дней, но тяжелая диарея может привести к серьезному обезвоживанию и даже смерти [9].

Ротавирусы остаются основной причиной смерти детей от диареи [11]. Лечение этого вирусного заболевания обычно включает пероральную или внутривенную гидратацию в соответствии с тяжестью обезвоживания [12]. На основании последнего заключения комитета ESPGHAN (2023) [13], поставщики медицинских услуг могут предложить определенные пробиотические штаммы при остром гастроэнтерите у детей — это подтверждает их возможность (достоверность доказательств: низкая; степень рекомендации: слабая) уменьшать продолжительность диареи и/или пребывания в больнице и/или объема диареи. Однако, результаты рандомизированного пластинкадвойного слепого контролируемого исследования боливийских детей с острой ротавирусной диареей показали уменьшение продолжительности диареи при использовании комбинации раствор для пероральной регидратации плюс смесь пробиотиков по сравнению с только раствором для пероральной регидратации [11].

Диарея путешественников

Более 60% взрослых людей из развитых стран, путешествующих в развивающиеся страны, испытывают острую диарею, также известную как диарея путешественников (ДП). Наиболее часто выявляемыми патогенами в таком случае являются Escherichia coli, Campylobacter jejuni, виды Salmonella и Shigella. Рекомендуемые стратегии лечения включают антибиотикотерапию азитромицином или фторхинолонами при умеренных и тяжелых эпизодах [14]. Однако, антибиотики — не лучший вариант для профилактики ДП в связи с недоказанностью их профилактической эффективности и, отчасти, из-за риска развития антибиотикорезистентности [15].

Имеются противоречивые данные относительно эффективности пробиотиков в качестве средства профилактики диареи путешественников [16]. В одном систематическом обзоре и метаанализе сравнивали эффективность рифаксимина и пробиотиков в профилактике ДП. [15].

Антибиотик-ассоциированная диарея

Антибиотики — одни из наиболее часто назначаемых лекарственных средств. Они позволяют эффективно бороться со многими инфекционными заболеваниями [17]. Одним из осложнений антибиотикотерапии является антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), которая встречается у 5-35% пациентов, получающих антибиотики [18]. ААД можно определить как наличие трех или более эпизодов водянистого или жидкого стула в день минимум два дня подряд, строго связанных с применением антибиотиков и не имеющих другой причины [14]. Самый высокий риск связан с аминопенициллинами, цефалоспоринами и клиндамицином, которые в первую очередь нацелены на анаэробы [19].

Отсутствие идентифицируемого инфекционного агента при ААД можно объяснить прямым токсическим действием антибиотиков на слизистую оболочку кишечника, что может вызвать диарею. Благодаря своим полезным свойствам пробиотики в настоящее время исследуются и используются как для лечения, так и для профилактики ААД [16, 18].

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

Инфекция, вызванная Clostridioides difficile (CD), является наиболее частой причиной внутрибольничной антибиотик-ассоциированной диареи у взрослых. Факторы риска включают возраст старше 65 лет, длительное нахождение в отделении интенсивной терапии и назначение антибиотиков (в частности, фторхинолонов, клиндамицина, цефалоспоринов и бета-лактамов) или ингибиторов протонной помпы.
Во время антибиотикотерапии анаэробы, продуцирующие КЦЖК, могут исчезнуть из-за вызванных антибиотиками изменений в кишечной микробиоте, которые также могут нарушать метаболизм углеводов и желчи и вызывать осмотический дисбаланс. Антибиотики влияют на все три кишечных барьера: эпителиальные клетки, слой слизи и антимикробных пептидов и иммунопротекторный слой, состоящий из различных иммунных клеток и биомолекул (рисунок 1). В результате могут нарушаться выработка муцина, цитокинов и антимикробных пептидов, функции кишечника, возникать другие инфекции или даже рецидивирующие эпизоды инфекций. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) условно рекомендует определенные пробиотики для профилактики CD-ассоциированной инфекции у лиц, получающих антибиотики, хотя и отмечает низкое качество доказательств [20].

Новые открытия и будущее лечения диареи

Недавние прорывы в исследованиях микробиоты, включая метагеномный анализ и микробную трансплантацию, могут кардинально изменить подходы к лечению диареи (рисунок 2).

Имеются ограниченные данные о применении пребиотиков и клетчатки в лечении диареи (таблица 2). По-видимому, пребиотики более подходят для профилактики и лечения рецидивирующей диареи. В то же время пищевые волокна, в основном нетвердые, более показаны во время острых эпизодов благодаря их способности удерживать воду. Другие варианты лечения включают, в некоторых случаях, использование пробиотиков и (таблица 3), в тяжелых случаях, трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ).

История открытия ТФМ уходит корнями в древний Китай, где Ге Хун лечил пациентов с тяжелой диареей с помощью «желтого супа», состоящего из фекалий. В новое время доктор Бен Айзман использовал клизмы с фекалиями здоровых людей для лечения псевдомембранозного энтероколита еще в 1958 году. В настоящее время растет интерес к трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) как методу лечения рецидивирующей инфекции, вызванной Clostridioides difficile (CDI), что указывает на ее полезность [22]. Продолжаются исследования по оценке эффективности ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника, сахарном диабете, онкологических заболеваниях, циррозе печени и заболеваниях головного мозга (болезнь Паркинсона) [23]. Убеждение в пользе ТФМ при диарее основано на идее, что здоровая микробная флора в составе фекального трансплантата способна вытеснить патогены и восстановить здоровый состав кишечного микробиома (рисунок 3).

Новое исследование обнаружило специфическую кладу бактерий Fusobacterium nucleatum, преобладающую при колоректальном раке, что углубляет понимание их роли в онкологических заболеваниях. ¹ Ученые из Онкологического центра Фреда Хатчинсона нашли генетические и функциональные различия в штаммах Fn, связанных с КРР, которые могут стать потенциальными мишенями для терапии. 

Поиск виноватого 

Авторы исследования выделили и секвенировали геномы 135 штаммов Fn: 80 - из здоровой полости рта и 55 - из тканей КРР. Проведя пангеномный анализ с использованием современных методов, они выявили 483 генетических фактора, преобладающих среди КРР-ассоциированных штаммов. Результаты показали, что ранее считавшийся единым подвид Fn animalis (Fna), разделяется на две клады: Fna C1 и Fna C2. Однако, в КРР преобладала только клада Fna C2, что может указывать на ее специфическую роль в развитии рака. 

Генетические и функциональные связи 

Дальнейший анализ показал, что Fna C2 содержит 195 генетических факторов, связанных с повышенным метаболическим потенциалом и способностью колонизировать желудочно-кишечный тракт, что отличает ее от Fna C1. Этот кладоспецифический генетический репертуар включает гены, увеличивающие способность бактерий вторгаться в ткани организма и избегать иммунного ответа. У мышей, получавших Fna C2, значимо чаще развивались аденомы кишечника по сравнению с мышами, получавшими Fna C1 или обычный рацион. Это может значить, что Fna C2 не только колонизирует опухоли, но и активно способствует их росту. 

Значение для практики 

Результаты исследования имеют ключевое значение для понимания роли микробиома при КРР и разработки таргетных методов лечения. В нем подчеркивается потенциал Fna C2 как терапевтической мишени. Поиск и целевое воздействие на уникальные метаболические пути и факторы вирулентности Fna C2 может стать основой новых стратегий профилактики и лечения КРР. Также отмечается важность изучения бактериальных клад, а не только видов, поскольку микроорганизмы в пределах одного подвида могут существенно различаться.