Wiertło dentystyczne: już sama nazwa wystarczy, by wielu z nas oblał zimny pot. I byśmy bali się choroby, która niestety jest powszechna w naszych społeczeństwach: na naszej planecie 2 miliardy ludzi cierpi na trwałą próchnicę zębów, a 514 milionów dzieci na próchnicę zębów mlecznych. Ponieważ choroby jamy ustnej i zębów, mimo że w dużej mierze można im zapobiegać, drogo kosztują nasze systemy opieki zdrowotnej, naukowcy ciężko pracują nad znalezieniem rozwiązań. Obejmują one mikrobiotę jamy ustnej.

W rzeczywistości zdrowie naszej jamy ustnej może iść w parze z obecnością niektórych bakterii jamy ustnej: uważa się, że łagodne bakterie redukujące azotany z rodzajów Neisseria i Haemophilus zapobiegają próchnicy zębów i chorobom przyzębia, podczas gdy F. nucleatum jest związana z chorobami przyzębia (sidenote: Choroby przyzębia Choroby przyzębia wpływają na tkanki otaczające i podtrzymujące zęby. Ich objawy to krwawienie lub obrzęk dziąseł (zapalenie dziąseł), ból i czasami nieświeży oddech. W najpoważniejszych postaciach zniszczenie przyczepu, który łączy dziąsło z zębem i kością utrzymującą ząb, tworzy kieszenie, które powodują przemieszczanie się zębów, a czasem ich wypadanie. Więcej informacji WHO ) , płytką nazębną i nieświeżym oddechem.

Jednak kiedy i w jaki sposób bakterie te kolonizują naszą jamę ustną i decydują o tym, co dzieje się z naszymi zębami? Bardzo szybko. Wydaje się, że odpowiedzi udzielono w japońskim badaniu ¹ opublikowanym pod koniec 2024 roku.

Szczotkowanie już od pierwszego zęba!

W 1. tygodniu, gdy dziecko jest karmione mlekiem, mikrobiota jamy ustnej wydaje się dość niedojrzała. Ale sytuacja zmieni się bardzo szybko: między 6. a 18. miesiącem, po wprowadzeniu pierwszych stałych pokarmów i pojawieniu się pierwszych zębów, mikrobiota jamy ustnej dziecka stanie się porównywalna z mikrobiotą osoby dorosłej!

A co najważniejsze: nasze sojusznicze bakterie – Neisseria, Haemophilus – i przerażające Fusobacterium już spakowały walizki. Od 36. miesiąca życia mikrobiota jamy ustnej dziecka prawie w ogóle się nie zmienia.

Tak więc wszystko wydaje się rozgrywać, zanim dziecko skończy 3 lata, a nawet między 6. a 18. miesiącem życia: ten krótki okres dojrzewania mikrobioty jamy ustnej ma zasadnicze znaczenie dla przyszłego zapobiegania chorobom jamy ustnej, takim jak próchnica. I dla naszych przyszłych rachunków dentystycznych!

Co roku podczas Światowego Tygodnia Wiedzy o Oporności na Środki Przeciwmikrobowe WHO ostrzega przed nadużywaniem antybiotyków, ponieważ sprzyja ono kolonizacji jelit przez oporne na antybiotyki patogeny. Chodzi zwłaszcza o bakterie z rodziny Enterobacteriaceae (sidenote: Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae: rodzina bakterii Gram-ujemnych z rzędu Enterobacterales obejmująca rodzaje Escherichia i Klebsiella (dwa patogeny grające ważną rolę w powstawaniu oporności), a także Buttiauxella, Enterobacter, Gibbsiella, Salmonella, Shigella i inne. Więcej informacji LPSN ) , takie jak Escherichia Coli czy Klebsiella Pneumoniae, odpowiedzialne za ciężkie infekcje, zwłaszcza w szpitalach oraz u pacjentów dotkniętych przewlekłymi chorobami zapalnymi jelit.

W walce z opornością otwiera się perspektywa stworzenia alternatywnej terapii: bakterie komensalne zawarte w mikrobiocie jelitowej. O ile jednak wydaje się, że transplantacja mikrobioty fekalnej zmniejsza liczbę enterobakterii chorobotwórczych, o tyle jej wyniki są niejednoznaczne. Pojawiają się też pytania o jej bezpieczeństwo.

Dlatego też podjęto prace nad alternatywą, którą przedstawiono w badaniu opublikowanym w „Nature” ¹ ; w ramach tego badania zidentyfikowano kombinację specyficznych bakterii komensalnych zdolnych do eliminacji Enterobacteriaceae i wyjaśniono mechanizm ich działania.

Skuteczna kombinacja 18 szczepów

W oparciu o analizę próbek stolca 5 zdrowych dawców (ludzi) badacze wyizolowali 124 szczepy bakteryjne. Wśród przetestowanych kombinacji odkryli grupę 18 synergicznych szczepów nazwaną F18-mix, która znacznie zmniejsza obfitość Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli u myszy aksenicznych (germ-free mice) (sidenote: Myszy akseniczne (germ-free mice) Myszy akseniczne (germ-free mice): myszy hodowane w sterylnym środowisku i pozbawione mikroorganizmów, wykorzystywane do badań nad mikrobiotą. Można im doustnie podawać mikrobiotę, aby badać ją w kontrolowanych warunkach. ) .

Dobra wiadomość jest taka, że F18-mix wydaje się celować konkretnie w Enterobacteriaceae, nie uderza natomiast w inne bakterie komensalne, co pozwala zachować równowagę ekologiczną jelit, eliminując przy tym patogeny.

Wygląda na to, że F18-mix i Enterobacteriaceae konkurują o dostęp do źródeł węgla, a zwłaszcza do glukonatu. Pozbawiając Enterobacteriaceae tego niezbędnego dla ich wzrostu cukru, F18-mix zyskuje przewagę i uniemożliwia ich proliferację.

Czyżby była to droga do przyszłej terapii mikrobiotycznej?

Badacze przetestowali też skuteczność działania F18-mix na modelu mysim otrzymującym mikrobiotę pacjentów dotkniętych chorobą Leśniowskiego-Crohna lub zapaleniem okrężnicy. Stwierdzili nie tylko zmniejszenie obfitości Enterobacteriaceae, ale także zwiększenie różnorodności mikrobioty. U myszy wrażliwych na zapalenie okrężnicy F18-mix jest nawet w stanie obniżyć wskaźnik punktacji histologicznej zapalenia okrężnicy i poziom biomarkerów zapalenia jelit. 

Badanie to otwiera więc drogę do terapii mikrobiotycznych celowanych w infekcje związane z enterobakteriami. Mikrobiota komensalna może być obiecującą alternatywą dla antybiotyków i ograniczyć występowanie oporności. Wyniki te otrzymano jednak w kontrolowanych warunkach na modelach mysich. Aby wykazać możliwość ich przeniesienia na ludzi, niezbędne będą kolejne badania.

Infekcje jelitowe oporne na antybiotyki z powodu długotrwałego stosowania antybiotyków lub z powodu przewlekłych chorób zapalnych jelit (IBD (sidenote: IBD Przewlekłe choroby zapalne jelit charakteryzujące się przewlekłym stanem zapalnym przewodu pokarmowego spowodowanym przez rozregulowanie układu odpornościowego. Do kategorii tej należy choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Przypadłości te powodują zaostrzenie stanu zapalnego, które w 15% przypadków może wymagać hospitalizacji. Nie istnieje lek, który by je likwidował. W 2019 r. 4,9 mln osób na świecie cierpiało na IBD. Więcej informacji Inserm ) ) są coraz częściej występującym zagrożeniem – zwłaszcza w szpitalach. Głównymi winnymi są bakterie chorobotwórcze (sidenote: Bakterie chorobotwórcze Rodzaje bakterii, które mogą powodować choroby zakaźne. Na liście WHO jest 15 rodzin bakterii antybiotykoopornych stanowiących zagrożenie dla zdrowia ludzi. Zostały one sklasyfikowane według ich znaczenia.
• Znaczenie krytyczne: do tej kategorii należy na przykład powodująca gruźlicę Mycobacterium tuberculosis, a także rodzina Enterobacteriaceae (w tym Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae) – przyczyny wielu zakażeń szpitalnych.
• Duże znaczenie: inne bakterie z rodziny Enterobacteriaceae, zwłaszcza Salmonella typhi (dur brzuszny) i Shigella (czerwonka bakteryjna), których ponowne pojawienie się jest problemem w krajach o niskim dochodzie, a także Staphylococcus aureus (gronkowiec złocisty) powodujący poważne problemy w szpitalach.
• Średnie znaczenie: do tej kategorii należą przede wszystkim paciorkowce powodujące infekcje groźne dla osób podatnych (noworodków i osób starszych). Więcej informacji WHO )  przewodu pokarmowego, takie jak Escherichia coli lub Klebsiella pneumoniae. W obliczu tej oporności naukowcy zbadali zaskakującą ścieżkę: wykorzystanie „dobrych” bakterii żyjących w naszych jelitach w celu eliminacji złych. Niedawno zidentyfikowali oni szczególnie skuteczną grupę pożytecznych bakterii, która może być naturalną alternatywą dla antybiotyków.

Superkoktajl: siła dobrych bakterii 

Naukowcy opracowali mieszankę 18 szczepów bakterii komensalnych (sidenote: Bakterie komensalne Rodzaje bakterii pokojowo współżyjących z gospodarzem, zwłaszcza w jelitach. Mogą być dla niego pożyteczne dzięki temu, że wzmacniają jego układ odpornościowy, pomagają w trawieniu i walczą z patogenami. ) . Nazwali ją F18-mix. Została ona stworzona w oparciu o próbki mikrobioty jelitowej zdrowych osób. Mieszankę tę przetestowano na myszach: wykazała ona znaczną skuteczność zmniejszania obfitości Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae w jelitach przy jednoczesnym zachowaniu dobrych bakterii zawartych w mikrobiocie jelit.

W czym tkwi ich sekret? Aby wyeliminować przeciwników, bakterie zawarte w F18-mix konkurują z bakteriami chorobotwórczymi o niektóre cukry zwarte w jelicie stanowiące ich pożywienie, takie jak glukonat. Gdy zdobędą przewagę, pozbawiają szkodliwe bakterie zasobów i uniemożliwiają im kolonizację jelit.

Czyżby udało nam się wejść na drogę do nowych terapii mikrobiotycznych?

F18-mix nie tylko wygania chorobotwórcze bakterie oporne na antybiotyki. Badacze wykazali, że u myszy dotkniętych zapalnymi chorobami jelit, takimi jak zapalenie okrężnicy czy choroba Leśniowskiego-Crohna, pomaga również złagodzić kliniczne objawy choroby i zmniejszyć stan zapalny. 

Wyniki te są zachęcające, ale badania wciąż są w stadium eksperymentalnym. Przeprowadzono już badania na myszach. Niezbędne będą dalsze badania, aby potwierdzić skuteczność tej terapii u ludzi. Ale oporne bakterie będą musiały się wysilić, bo mikrobiota może zmienić zasady gry i zrewolucjonizować w przyszłości leczenie.

Przewód pokarmowy to główne miejsce replikacji ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV) odpowiedzialnego za AIDS. Obecność HIV ma związek ze stanem zapalnym błon śluzowych jelit oraz z zaburzeniem równowagi bakterii mikrobioty (dysbiozą (sidenote: Dysbioza Dysbioza nie jest zjawiskiem jednorodnym; przybiera różne formy zależne od stanu zdrowia danej osoby. Zazwyczaj definiuje się ją jako zaburzenie składu i funkcjonowania mikrobioty spowodowane przez zestaw czynników środowiskowych i osobniczych zakłócających ekosystem mikroorganizmów. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ), co może wpływać na postęp choroby.

Mikrobiota to nie tylko bakterie 

Ale o co chodzi z tymi wirusami, które wraz z bakteriami, grzybami i archeonami wchodzą w skład mikrobioty jelitowej? Czy – podobnie jak bakterie – mają one udział w chorobie?

Aby odpowiedzieć na to pytanie, zespół meksykańskich naukowców zanalizował „wirom” (wirusową składową mikrobioty) zawarty w stolcu 92 osób żyjących z HIV w różnych stadiach infekcji (nieleczonych) i porównał go z wiromem 53 zdrowych osób. ¹

Następnie spośród uczestników seropozytywnych zespół wybrał 14 osób cierpiących na niedobór odporności, to jest: wykazujących niski poziom limfocytów T CD4 – komórek, w których namnaża się HIV.

Przed rozpoczęciem terapii przeciwretrowirusowej i czterokrotnie w jej trakcie od uczestników pobrano próbki stolca i krwi w celu zbadania zmian poziomu odporności i mikrobioty jelitowej w pierwszych dwóch latach terapii.

Uderzająca ekspansja niektórych gatunków wirusów

Okazało się, że w mikrobiocie osób najbardziej dotkniętych przez chorobę, u których występuje znaczny niedobór odporności (poziom limfocytów T CD4 < 350), trzy gatunki wirusów są obecne w bardzo dużej ilości: Anelloviridae (anellowirusy), Adenoviridae i Papillomaviridae. Wydaje się, że terapia antyretrowirusowa wpływa szczególnie mocno na anellowirusy – poziom ich markerów znacznie spada po 24 miesiącach leczenia.

Co ważne, obecność anellowirusów na początku terapii ma związek z gorszym przywracaniem odporności i mniejszą liczbą limfocytów T CD4, a zatem z mniejszą skutecznością leczenia.

Dla naukowców badanie to jest ważnym krokiem naprzód. Pozwala ono nie tylko lepiej poznać wirom – frakcję mikrobioty słabiej zbadaną od frakcji bakteryjnej i znacznie mniej znaną – ale także lepiej zrozumieć udział wirusów zawartych w mikrobiocie w infekcji HIV.

Droga do lepszej opieki nad chorymi

Jego wyniki otwierają perspektywę wykorzystania anellowirusów w przyszłości jako markera pozwalającego przewidzieć skuteczność leczenia i obserwować przywracanie odporności osób dotkniętych przez HIV. To dobra wiadomość dla świata, w którym walka z AIDS jest ważnym wyzwaniem z obszaru zdrowia publicznego.

Bardzo duży spadek ilości limfocytów T CD4, stan zapalny, dysbioza bakteryjna, przerwanie bariery nabłonka, przemieszczenie mikroorganizmów… Konsekwencje infekcji HIV dla przewodu pokarmowego są już dobrze udokumentowane. 

Choć żadne badanie nie określiło jeszcze wzorca dysbiozy związanego z HIV, wiadomo, że enteropatia ma związek z przewlekłym pobudzeniem infekcji oraz rozwojem niedoboru odporności.

Lepiej zrozumieć rolę wirusów mikrobioty jelitowej w infekcji HIV

W jakim stopniu wirusowa składowa mikrobioty jelitowej – mniej znana od bakteryjnej – ma udział w tym procesie? Aby się tego dowiedzieć, meksykańscy naukowcy postanowili zbadać, czy „wirom” ma związek z infekcją HIV i niedoborem odporności. ¹

Najpierw porównali poziom limfocytów T CD4 oraz bakteriom i wirom (wirusowe RNA i DNA) jelitowy 92 nieleczonych osób seropozytywnych i 52 zdrowych osób z grupy ryzyka.

W celu lepszego zrozumienia powiązania między składem mikrobioty jelitowej, niedoborem odporności związanym z HIV a przywróceniem odporności przez dwa lata obserwowali oni 14 osób dotkniętych HIV poddanych terapii przeciwretrowirusowej (ART). Na początku badania (przed rozpoczęciem ART), a także po 2, 6, 12 i 24 miesiącach od rozpoczęcia leczenia pobrano krew i stolec. 

Okazało się, że u osób seropozytywnych dochodzi do zmniejszenia różnorodności alfa. U tych, u których infekcja jest w stadium zaawansowanym, rośnie ilość Enterococcus, Streptococcus i Coprococcus. Nie dało się natomiast wykazać jednoznacznego wzorca. 

Wyraźna ekspansja niektórych wirusów

W porównaniu z seronegatywnymi ochotnikami osoby cierpiące na znaczny niedobór odporności (CD4 < 350) wykazywały radykalne zmiany składu swojego wiromu jelitowego:

• wzrost sekwencji Anelloviridae (anellowirusów), Adenoviridae i Papillomaviridae
• zmniejszenie ilości wirusów roślin z rodzaju Tobamovirus

U osób seronegatywnych w ogóle nie wykryto Anelloviridae.

Zdaniem badaczy ta ekspansja wirusów może – poprzez uszkodzenie bariery jelitowej i sprzyjanie stanowi zapalnemu – przyczyniać się do patogenezy AIDS.

Dane wskazują ponadto, że istnieje uderzające powiązanie między niedoborem odporności związanym z HIV a wykryciem sekwencji Anelloviridae, które nie występują u 53 osób seronegatywnych. U osób dotkniętych znacznym niedoborem odporności obfitość anellowirusów maleje stopniowo w trakcie ART. 

Czyżby narzędzie prognostyczne?

Inny wynik: wykrycie anellowirusów przed rozpoczęciem leczenia pozwala niezależnie przewidzieć niski poziom przywrócenia odporności.

Mimo swoich ograniczeń (większość badanych stanowili mężczyźni, nie uwzględniono czynników dietetycznych itp.) badanie to sugeruje, że wykrycie sekwencji anellowirusów w stolcu można wykorzystywać do prognozowania i nadzorowania przywracania odporności w trakcie ART. 

Jest to kolejny krok w kierunku poznania mikrobioty jelitowej, a przede wszystkim mały krok naprzód w walce z HIV – wirusem, który według WHO w 2023 r. był problemem 39 mln osób i spowodował 630 000 zgonów. ²

Paciorkowiec grupy B (GBS) (sidenote: Paciorkowiec grupy B (GBS) Bakteria powszechnie występująca w przewodzie pokarmowym i pochwie osób dorosłych, która może powodować poważne infekcje u noworodków, jeśli zostanie przeniesiona podczas porodu. ) , – bakteria często rezydująca po cichu w ludzkim ciele – może stać się poważnym zagrożeniem w czasie ciąży. Jego bezobjawowa kolonizacja u nawet 40% kobiet w ciąży może prowadzić do powikłań noworodkowych, takich jak sepsa, zapalenie płuc i zapalenie opon mózgowych, jeśli dojdzie do przeniesienia bakterii podczas porodu. Nowe badania prowadzone przez Toby’ego Maidmenta z Queensland University of Technology, zbadały wzajemne oddziaływanie w czasie między mikrobiotą pochwy (sidenote: Mikrobiota pochwy Społeczność mikroorganizmów zamieszkujących środowisko pochwy, zdominowana głównie przez gatunki Lactobacillus, ma kluczowe znaczenie w utrzymywaniu zdrowia reprodukcyjnego. ) a kolonizacją GBS, zapewniając przełomowy wgląd w dynamikę drobnoustrojów. ¹

Zmiany mikrobiologiczne i utrzymująca się kolonizacja

Wykorzystując dane od 93 ciężarnych kobiet, prześledzono zmiany mikrobiologiczne w 24. i 36. tygodniu ciąży, dzięki czemu uzyskano nowe informacje dotyczące utrzymującej się i przejściowej kolonizacji GBS. Jednym z wyróżniających się odkryć jest kontrastująca rola Lactobacillus crispatus (sidenote: Lactobacillus crispatus Korzystna bakteria w mikrobiocie pochwy, która wytwarza kwas mlekowy, utrzymując niskie pH, aby zapobiec kolonizacji patogenów i infekcjom. )  i Lactobacillus iners (sidenote: Lactobacillus iners Mniej ochronna bakteria pochwy, która wytwarza tylko kwas L-mlekowy, często związana z brakiem równowagi mikrobiologicznej i podatnością na infekcje oportunistyczne. ) . U kobiet trwale skolonizowanych przez GBS ilość L. crispatus, kluczowego obrońcy przed patogenami, była znacznie zmniejszona. Zamiast tego L. iners, gatunek mniej skuteczny w utrzymywaniu kwasowości pochwy i równowagi mikrobiologicznej, był bardziej obfity. Ten brak równowagi może tworzyć środowisko, które pozwala na rozwój GBS.

Co ciekawe, przejściowa kolonizacja GBS (wykryta dopiero po 24 tygodniach) była powiązana z bardziej zróżnicowanymi społecznościami drobnoustrojów, zdominowanymi przez gatunki takie jak Gardnerella vaginalis. Po 36 tygodniach różnorodność ta zmniejszyła się, a L. crispatus wraz z L. iners stały się dominujące, co korelowało z ustąpieniem obecności GBS. Wskazuje to na dynamiczną interakcję, w której mikrobiota pochwy może naturalnie zmieniać się w kierunku stanu ochronnego, choć nie zawsze skutecznie w uporczywych przypadkach.

Bliższe spojrzenie na dynamikę GBS

Trwała kolonizacja GBS często obejmowała ten sam serotyp bakterii w obu punktach czasowych, co wskazuje na stabilne mechanizmy kolonizacji. Dodatkowo u kobiet stale GBS-dodatnich zaobserwowano średnio 11% zmniejszenie liczebności GBS w miarę postępu ciąży, co jest zgodne ze zmianami hormonalnymi, które zwiększają liczbę pałeczek kwasu mlekowego. Jednak pomimo tego spadku obecność L. iners nadal stanowiła wyzwanie w kontekście odporności środowiska pochwy.

Zanim będzie za późno!

Badania te stanowią przekonujący argument za spersonalizowanym podejściem monitorowania GBS w ciąży. Choć L. crispatus wyłania się jako kluczowy gracz w dbałości o zdrowie pochwy, L. iners wydaje się mniej zdolny do zapewniania ochrony przed patogenami oportunistycznymi. Zrozumienie tej dynamiki może utorować drogę do interwencji, takich jak probiotyki ukierunkowane na zwiększenie dominacji L. crispatus lub inne strategie wzmacniające obronę pochwy.

W przyszłości profilowanie mikrobiologiczne może stać się kamieniem węgielnym spersonalizowanych strategii położniczych, potencjalnie zmniejszając ryzyko związane z GBS i poprawiając wyniki noworodków.

Paciorkowiec grupy B (GBS) (sidenote: Paciorkowiec grupy B (GBS) Bakteria powszechnie występująca w przewodzie pokarmowym i pochwie osób dorosłych, która może powodować poważne infekcje u noworodków, jeśli zostanie przeniesiona podczas porodu. ) , bakteria spokojnie żyjąca w organizmach wielu kobiet, może stać się śmiertelnym zagrożeniem w czasie ciąży. Występująca nawet u 40% kobiet w ciąży GBS jest zazwyczaj nieszkodliwa. Jeśli jednak zostanie przeniesiona podczas porodu, może powodować u noworodków zagrażające życiu powikłania, takie jak sepsa, zapalenie płuc i zapalenie opon mózgowych. Przełomowe badania prowadzone ¹ przez Toby’ego Maidmenta z Queensland University of Technology ujawniają, w jaki sposób delikatna równowaga bakterii pochwy wpływa na zachowanie GBS podczas ciąży. Odkrycia te mogą zmienić sposób, w jaki myślimy o opiece prenatalnej.

Dobre bakterie kontra złe wieści

W badaniu z udziałem 93 ciężarnych kobiet naukowcy śledzili bakterie pochwy w 24. i 36. tygodniu ciąży, aby zobaczyć, jak wygląda interakcja społeczności drobnoustrojów z GBS. Jednym z najbardziej zaskakujących odkryć była rola dwóch rodzajów bakterii: Lactobacillus crispatus (sidenote: Lactobacillus crispatus Korzystna bakteria w mikrobiocie pochwy, która wytwarza kwas mlekowy, utrzymując niskie pH, aby zapobiec kolonizacji patogenów i infekcjom. ) i Lactobacillus iners (sidenote: Lactobacillus iners Mniej ochronna bakteria pochwy, która wytwarza tylko kwas L-mlekowy, często związana z brakiem równowagi mikrobiologicznej i podatnością na infekcje oportunistyczne. ) . U kobiet trwale skolonizowanych przez GBS ilość L. Crispatus – gatunku ochronnego, który utrzymuje kwasowość pochwy – była znacznie zmniejszona. Zamiast tego kontrolę przejął gatunek L. iners, który jest mniej skuteczny w powstrzymywaniu szkodliwych bakterii. Ten brak równowagi wydawał się zapewniać GBS możliwość utrzymania się i rozwoju.

Tymczasem kobiety z jedynie przejściową kolonizacją GBS wykazywały bardziej zróżnicowaną społeczność drobnoustrojów po 24 tygodniach, z bakteriami takimi jak Gardnerella vaginalis. Po 36 tygodniach różnorodność ta zmniejszyła się, a L. crispatus i L. iners stały się dominujące, co korelowało z zanikiem GBS. Sugeruje to, że w niektórych przypadkach mikrobiom pochwy (sidenote: Mikrobiota pochwy Społeczność mikroorganizmów zamieszkujących środowisko pochwy, zdominowana głównie przez gatunki Lactobacillus, ma kluczowe znaczenie w utrzymywaniu zdrowia reprodukcyjnego. )  może naturalnie przesunąć się w kierunku zdrowszego stanu – choć nie zawsze działa, gdy kolonizacja GBS jest trwała.

Co sprawia, że GBS pozostaje lub odchodzi?

Trwałe przypadki GBS często obejmowały ten sam szczep bakterii utrzymujący się w obu punktach czasowych, co wskazuje na stabilną kolonizację. Co ciekawe, poziom GBS w tych przypadkach spadł o około 11% wraz z postępem ciąży, prawdopodobnie z powodu zmian hormonalnych, które zwiększają liczbę ochronnych pałeczek kwasu mlekowego. Jednak pomimo tego spadku utrzymywanie się L. iners nadal stanowiło wyzwanie w kontekście zdolności mikrobiomu do skutecznego zwalczania GBS.

Przyszłość opieki prenatalnej

Badania te otwierają drzwi do spersonalizowanych interwencji w leczeniu GBS. Probiotyki, które promują dominację L. crispatus lub strategie redukcji L. iners, mogą zapewniać nowe sposoby ochrony matek i dzieci. Ponieważ profilowanie mikrobiologiczne staje się coraz bardziej dostępne, wkrótce możemy zobaczyć ukierunkowane podejścia do zmniejszenia ryzyka GBS i poprawy wyników noworodków.

Zrozumienie cichej walki drobnoustrojów w mikrobiomie pochwy to coś więcej niż tylko ciekawostka naukowa – to kwestia życia i zdrowia tych najbardziej wrażliwych. Badanie to pokazuje, że nawet najmniejsze organizmy mogą mieć największy wpływ.

Zapalenie błon śluzowych (sidenote: Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej Ostry, bolesny stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej, często spowodowany przez leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia i radioterapia. Objawia się wysypką, bólem i owrzodzeniem. Może mu towarzyszyć suchość jamy ustnej, zmiana odczuwania smaku i trudności w spożywaniu pokarmu. Objawy te mogą powodować niedożywienie, odwodnienie i pogorszenie jakości życia. Leczenie jest objawowe i ma na celu łagodzenie bólu, przyspieszenie procesu gojenia i zapobieganie infekcjom. Więcej informacji Cleveland Clinic )  – częste działanie niepożądane chemio- lub radioterapii – charakteryzuje się stanem zapalnym błon śluzowych jamy ustnej i jelit.

Skutkiem jest pogorszenie jakości życia pacjentów, mniej staranne przestrzeganie zasad terapii, trudności z odżywianiem i powikłania tym cięższe, im słabszy jest chory. Aktualne metody leczenia ograniczają się do reagowania na objawy, więc modulacja mikrobioty jamy ustnej wydaje się nową, obiecującą ścieżką.

Opublikowany pod koniec 2024 r. kliniczny przypadek pediatryczny stanowiący kolejny element ciągu badań i sugerujący związek między mikrobiotą jamy ustnej a występowaniem zapalenia błon śluzowych spowodowanego przez chemioterapię daje kolejną nadzieję.

Decyzja i pobranie materiału

Pacjentką była 6-miesięczna dziewczynka z Rosji, u której w wieku 4 miesięcy zdiagnozowano neuroblastomę zaotrzewnową z licznymi przerzutami. Dziewczynka została poddana chemioterapii, którą szybko powikłały różne skutki uboczne. Jednym z nich było poważne zapalenie błon śluzowych, szybka utrata masy ciała i infekcja C. difficile.

Lekarze podjęli decyzję o doustnej transplantacji mikrobioty jamy ustnej matki, zdrowej 33-latki. Protokół pobrania materiału do transplantacji został zaplanowany na cały dzień (9 pobrań po 1,5 ml), w odpowiednich odstępach od posiłków i szczotkowania zębów.

Transplantacja doustna

W trakcie każdego z trzech kolejnych cykli chemioterapii (o zmniejszonych dawkach) niemowlę otrzymywało do jamy ustnej ślinę swojej matki (13,5 ml dziennie przez 10 dni) około trzydzieści minut po karmieniu.

Po sześciu cyklach chemioterapii u pacjentki wykonano całkowitą resekcję guza zaotrzewnowego oraz adrenalektomię prawostronną, po której zastosowano wysokodawkowaną chemioterapię z przeszczepem autologicznych komórek układu krwiotwórczego (auto-HCT). Ostatniej transplantacji doustnej śliny matki dokonano przed przeszczepem.

Wpływ na zapalenie błon śluzowych

Doustna transplantacja mikrobioty skutecznie zapobiegła rozwojowi zapalenia błon śluzowych po trzech kolejnych cyklach chemioterapii. Po auto-HCT rozwinęło się jedynie zapalenie błon śluzowych jamy ustnej pierwszego stopnia. Obfitość bakterii z rodzin Staphyloccaceae, Micrococcaceae i Xanthomonadaceae zmniejszyła się w całej jamie ustnej. Szrosła natomiast względna obfitość Streptococcaceae i niektórych innych taksonów bakterii.

Wygląda zatem na to, że transplantacja śliny matki u tej pacjentki pozwoliła uniknąć kolejnego poważnego zapalenia błon śluzowych i doprowadziła do zmiany składu mikrobioty jamy ustnej. Nie stwierdzono żadnego niepożądanego działania transplantacji śliny.
Oczywiście, to tylko jeden przypadek.

Wiadomo, że u kobiet przed menopauzą rosnące zróżnicowanie mikrobioty pochwy i utrata dominacji przez pałeczki kwasu mlekowego mają związek z częstszymi stanami zapalnymi błon śluzowych. Skutkiem jest większe ryzyko dysplazji i infekcji szyjki macicy.

Tego zagadnienia dotyczyło przeprowadzone w USA ¹ badanie z udziałem 119 kobiet po menopauzie (średni wiek w chwili włączenia do badania wynosił 61 lat) szukających porady w związku z dyskomfortem sromu i pochwy (podrażnienie, suchość itp.) o natężeniu od średniego do silnego.

119 kobiet po menopauzie

Kobiety te, poddane obserwacji przez 12 tygodni, podzielono na 3 grupy według kryterium rodzaju leczenia zgłoszonych objawów:

1. tabletka estradiolu i placebo w postaci żelu nawilżającego
2. tabletka placebo estradiolu i żel nawilżający lub
3. podwójne placebo

W chwili włączenia do badania u 29,5% uczestniczek występowała mikrobiota pochwy zdominowana przez pałeczki kwasu mlekowego.

U białych kobiet ta ochronna mikrobiota występowała rzadziej. Ogólnie, mniejsza dominacja rodzaju Lactobacillus i zmniejszenie zróżnicowania alfa w wydzielinie pochwy miały związek z mniejszym stężeniem odpornościowych markerów stanu zapalnego: utrata przewagi Lactobacillus występowała jednocześnie z wyższym stężeniem cytokin (sidenote: Cytokina Drobnocząsteczkowe białko uczestniczące w komunikacji między komórkami, zwłaszcza układu odpornościowego. Cytokines: Introduction_British Society for Immunology )  prozapalnych, jak zaobserwowano podczas wcześniejszych badań u kobiet przed menopauzą.

Trwałe wsparcie pałeczek kwasu mlekowego

Stwierdzono więc to samo zjawisko, które występuje u kobiet w wieku rozrodczym. Zatem po menopauzie pałeczki kwasu mlekowego mogą w dalszym ciągu odgrywać rolę ochronną i korzystnie wpływać na odporność błony śluzowej pochwy, przyczyniając się do zmniejszenia (a co najmniej będąc z nim powiązane) częstotliwości występowania miejscowych stanów zapalnych.

 I odwrotnie – wzrost zróżnicowania alfa mikrobioty pochwy ma związek z prozapalnymi cytokinami.

Prawidłowy mikrobiom pochwy, zwykle zdominowany przez gatunki Lactobacillus (sidenote: Lactobacillus Grupa pożytecznych bakterii powszechnie występujących w mikrobiomie pochwy. Wytwarzają one kwas mlekowy, który pomaga utrzymać niskie pH w celu ochrony przed infekcjami. ) , ma kluczowe znaczenie dla zdrowia narządu rodnego. Jednak mechanizmy wykorzystywane przez te drobnoustroje do modulowania stanu zapalnego przez długi czas wymykały się badaczom. Nowe badanie ¹ przeprowadzone przez Virginię J. Glick i opublikowane w​​​​​​​ Cell Host & Microbe, że niektóre szczepy Lactobacillus crispatus wytwarzają alkaloidy β-karbolinowe – drobne cząsteczki, które mają ukierunkowane właściwości przeciwzapalne.

Odkrycie to pozwala na nowo spojrzeć na sposób, w jaki bakterie te przyczyniają się do homeostazy immunologicznej, a także przygotowuje grunt pod potencjalne zastosowania terapeutyczne.

β-karboliny: precyzyjne immunomodulatory

W badaniu zidentyfikowano β-karboliny, w tym perlolirynę (BC6) (sidenote: Perloliryna (BC6) silna β-karbolina zidentyfikowana w Lactobacillus crispatus, który ogranicza stan zapalny, jednocześnie zachowując obronę immunologiczną. ) , jako silne supresory sygnalizacji zapalnej. Wykorzystując podwójny system reporterowy w ludzkich komórkach THP1 pochodzących z monocytów, naukowcy wykazali, że β-karboliny pochodzące z L. crispatus hamowały szlaki NF-kB oraz interferonu (sidenote: Sygnalizacja interferonu (IFN) kluczowy szlak immunologiczny, który zwalcza zakażenia, ale może powodować stany zapalne w przypadku nadreaktywności. )  typu I (IFNAR). Cząsteczki te w unikatowy sposób hamowały produkcję cytokin prozapalnych w komórkach układu odpornościowego, pozostawiając niezmienione odpowiedzi przeciwwirusowe w komórkach nabłonka i komórkach barierowych – jest to poziom selektywności rzadko spotykany wśród środków przeciwzapalnych.

Warto zauważyć, że po raz pierwszy β-karboliny, wiązane wcześniej z roślinami i drobnoustrojami glebowymi, zostały zidentyfikowane jako produkty bytujących w pochwie szczepów Lactobacillus. Ich odkrycie podkreśla nowy wymiar w interakcjach mikrobiota-organizm gospodarza. Ponadto próbki popłuczyn szyjkowo-pochwowych pochodzące od osób ze zdrowym mikrobiomem pochwy (niskie wyniki w skali Nugenta (sidenote: Skala Nugenta System punktacji diagnostycznej stosowany do oceny bakteryjnego zapalenia pochwy na podstawie obecności i proporcji określonych bakterii w próbce wydzieliny z pochwy poddanej barwieniu metodą Grama. ) ) były znacznie bogatsze w β-karbolinę w porównaniu z osobami z bakteryjnym zapaleniem pochwy (sidenote: Bakteryjne zapalenie pochwy Bakteryjne zapalenie pochwy (BV) to rodzaj zapalenia pochwy spowodowanego brakiem równowagi wśród gatunków bakterii normalnie bytujących w pochwie. )  (wysokie wyniki w skali Nugenta), co podkreśla ich potencjał jako biomarkerów zdrowia mikrobiomu.

Od nauki po terapię

Aby zbadać kliniczne znaczenie tych związków, naukowcy zastosowali BC6 miejscowo w mysim modelu zapalenia pochwy wywołanego przez wirus opryszczki pospolitej-2 (HSV-2). Wyniki były uderzające:

• BBC6 znacząco zmniejszał stan zapalny
• tłumił cytokiny prozapalne, takie jak IL-1β i IL-18
• oraz poprawiał wskaźniki choroby bez wpływu na miano wirusa

Leczenie utrzymywało populacje wrodzonych komórek układu odpornościowego, zmniejszając jednocześnie sygnalizację zapalną prowadzącą do uszkodzenia tkanki.

Co jest jeszcze bardziej intrygujące, niektóre myszy leczone wcześniej supernatantem L. crispatus pozostały bezobjawowe pomimo podobnego obciążenia wirusem jak w przypadku nieleczonych myszy kontrolnych. Sugeruje to rolę tych związków w zwiększaniu tolerancji na choroby, a koncepcja ta zyskuje na popularności w badaniach immunologicznych.