Introduction

Za chwilę zagłębimy się w fascynujący świat „biotyków”. Być może zastanawiacie się teraz: „Czym właściwie są te biotyki?” Wszystko sprowadza się do starożytnego greckiego słowa „bíos”, które oznacza po prostu „życie”. Od tego słowa pochodzą takie terminy jak probiotyki, prebiotyki, postbiotyki, synbiotyki. Nie są to tylko wymyślne nazwy naukowe – są jak różne części składające się na tętniącą życiem okolicę, z których każda odgrywa wyjątkową rolę w utrzymaniu płynnego działania.

Wyobraź sobie, że jesteś nowym mieszkańcem bloku, a przyjazny sąsiad oferuje ci oprowadzenie po okolicy, wskazując wszystkie najważniejsze osoby i miejsca, które ułatwiają odpowiednie funkcjonowanie społeczności. Właśnie to tutaj robimy – oprowadzamy lokalną wycieczkę po „biotycznym” sąsiedztwie wewnątrz twojego ciała.

W naszym mieście zdrowia probiotyki są jak odwiedzający nas pożyteczni przyjaciele – żywe mikroorganizmy które mieszkają w nas i przyczyniają się do naszego dobrego samopoczucia. Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Międzynarodowego Towarzystwa Naukowego ds. Probiotyków i Prebiotyków (ISAPP), probiotyki to „żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiednich ilościach przynoszą korzyści zdrowotne gospodarzowi”. ¹

Mówiąc prościej, są to korzystne mikroby, takie jak bakterie, drożdże itp., które wspierają nasze ogólne samopoczucie. Probiotyki przyczyniają się do naszego zdrowia na różne sposoby:

• promowanie zrównoważonego mikrobiomu ²
• hamowanie wzrostu patogenów wewnątrz ludzkiego ciała ³
• poprawa funkcji barierowych i metabolicznych narządów docelowych ^{4, 5, 6}
• wspieranie funkcji odpornościowych ⁷
• oraz modulacja różnych szlaków sygnałowych i metabolicznych ⁸

Jednym z powszechnych nieporozumień jest to, że każdy rodzaj fermentowanej żywności, np. jogurt, kefir lub kombucha, jest z natury probiotyczny. ⁹ Choć fermentacja może wprowadzać korzystne bakterie, nie wszystkie produkty fermentowane zawierają żywe szczepy probiotyczne, które spełniają kryteria określone przez organy ds. zdrowia. ¹⁰ Jednak niektóre sfermentowane produkty spożywcze są fermentowane przy użyciu mikroorganizmów o udowodnionym działaniu probiotycznym lub zostały uzupełnione probiotykami w wystarczających ilościach, aby zapewnić korzyści zdrowotne.

Ważne jest, aby uważnie czytać etykiety i polegać na renomowanych źródłach aby upewnić się, że spożywamy produkty z naukowo i klinicznie potwierdzonymi kulturami probiotycznymi. Ponadto niektórzy zakładają, że probiotyki są uniwersalnym rozwiązaniem, ale różne szczepy mogą mieć odmienny wpływ na poszczególne osoby i warunki zdrowotne. ^{1, 11} Konsultacje z pracownikami opieki zdrowotnej i przestrzeganie wytycznych opartych na dowodach ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji korzyści płynących ze stosowania probiotyków na podstawie wyjątkowych potrzeb i okoliczności.

Jeśli chcesz dowiedzieć się więcej o probiotykach, możesz przeczytać naszą dedykowaną sekcję tutaj:

Prebiotyk definiuje się jako „substrat, który jest selektywnie wykorzystywany przez mikroorganizmy gospodarza, przynosząc korzyści zdrowotne”. ^{12, 13} W przeciwieństwie do probiotyków prebiotyki same w sobie nie są żywymi drobnoustrojami, ale raczej służą jako „pożywienie” dla istniejących korzystnych bakterii w naszym mikrobiomie. Opisywanie prebiotyków jako „pożywienia dla probiotyków” jest powszechnym uproszczeniem.

Podczas gdy prebiotyki wspierają wzrost probiotyków, ich korzystne działanie wynika z aktywności rezydentnej mikrobioty jelitowej, która metabolizuje te związki, pośrednio zapewniając gospodarzowi – czyli nam – korzyści fizjologiczne! Co więcej, nie wszystkie błonniki pokarmowe są prebiotykami i nie wszystkie prebiotyki są błonnikami. ¹⁴ To rozróżnienie jest często pomijane, co prowadzi do błędnych wyobrażeń na temat ich definicji i funkcji.

Wyobraźcie sobie prebiotyki jako ulubione restauracje dla pomocnych bakterii. Takie pokarmy jak banany, cebula i czosnek są bogate w substancje, np. inulinę i galaktooligosacharydy (GOS), które działają jak prebiotyki. Kiedy pożyteczne bakterie jedzą te pokarmy, mogą zwiększyć produkcję cząsteczek, tj. metabolitów, takich jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu, współdziałają z układem odpornościowym i biorą udział w komunikacji między jelitami a mózgiem. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) octan, propionat i maślan, które z kolei mogą poprawić stan zdrowia. ¹⁵

Oprócz wspierania zdrowia jelit prebiotyki zostały powiązane z przywróceniem równowagi mikrobioty w celu lepszej obrony przed patogenami ¹⁶, kontroli wagi 17, lepszego wchłaniania minerałów ¹⁸, itp. Ich korzyści wykraczają poza same jelita. ¹⁹

Przygotowaliśmy również specjalną sekcję poświęconą prebiotykom i korzyściom, jakie zapewniają naszemu zdrowiu:

Po tym, jak probiotyki zakończą swoją wizytę w mieście, pozostawiają po sobie prezenty znane jako postbiotyki. Są to produkty i usługi, które firmy w mieście dostarczają po przyjęciu surowców. Postbiotyki obejmują korzystne substancje, takie jak witaminy i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu, współdziałają z układem odpornościowym i biorą udział w komunikacji między jelitami a mózgiem. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) . Są one nagrodą dla organizmu za ciężką pracę probiotyków.

Definicja ta była wielokrotnie zmieniana, a społeczność naukowa osiągnęła obecnie konsensus: „postbiotyk to preparat z mikroorganizmów nieożywionych i/lub ich składników, który przynosi korzyści zdrowotne gospodarzowi”. . Oznacza to, że postbiotyki to nie tylko „przetworzone” odpady probiotyków (lub ich produkty końcowe), ale także same „martwe” probiotyki oraz ich fragmenty! ²⁰

Wykazano, że postbiotyki (tak jak probiotyki) wzmacniają funkcję bariery, zmniejszają stan zapalny i wykazują działanie przeciwdrobnoustrojowe przeciwko patogenom, polepszając w ten sposób ogólny stan zdrowia. ²¹ Ich korzystne właściwości wykraczają również poza jelita, przynosząc korzyści dla zdrowia skóry i pochwy oraz potencjalnie zajmując się schorzeniami skóry i pochwy. ^{22, 23}

Mogły obić się wam o uszy dodatkowe nazwy, takie jak parabiotyki, paraprobiotyki lub proteobiotyki, i faktycznie niektórzy badacze próbowali dokładniej zdefiniować różne elementy lub części składnika postbiotycznego, tj. martwe komórki, składniki komórek i metabolity wytwarzane przez te komórki drobnoustrojów.

• Choć parabiotyki i paraprobiotyki są synonimami i są używane do opisania nieaktywnych komórek drobnoustrojów, zarówno nienaruszonych, jak i uszkodzonych, należy o nich myśleć jako o „duchach” tych drobnoustrojów, które wciąż są w stanie pomóc . ²⁴
• Z drugiej strony proteobiotyki są naturalnymi metabolitami wytwarzanymi przez probiotyki podczas fermentacji. ^{25, 26}

Nie ma jednak zgody co do tych możliwych definicji i wszystkie mieszczą się w definicji postbiotyku ISAPP. ²⁰

Synbiotyki są jak projekty społecznościowe, które łączą wszystkich na drodze do osiągnięcia wspólnego celu. ²⁷  Łączą one probiotyki i prebiotyki w jednym produkcie, zapewniając dobrym bakteriom nie tylko miejsce do życia, ale także mnóstwo ich ulubionego pożywienia od samego początku. To połączenie można znaleźć w niektórych jogurtach i suplementach diety – powstają one w taki sposób, aby wszystko ze sobą współgrało, zapewniając jeszcze większe korzyści zdrowotne.

Z drugiej strony psychobiotyki to zupełnie nowa kategoria probiotyków i prebiotyków, które mogą faktycznie korzystnie wpływać na zdrowie psychiczne, jeśli są odpowiednio spożywane. ²⁸  Działają one poprzez coś, co nazywa się osią jelitowo-mózgową. Zasadniczo jelita i mózg są fizycznie połączone i stale się ze sobą komunikują. Mikroby żyjące w jelitach mogą wysyłać sygnały do mózgu, które wpływają na nastrój, funkcje poznawcze, a nawet zachowanie.

Naukowcy są naprawdę podekscytowani potencjałem psychobiotyków. Wczesne badania wykazują, że mogą one pomóc w zapobieganiu lub poprawie takich stanów jak choroby neurodegeneracyjne (np. choroba Alzheimera lub Parkinsona). Niektóre dowody sugerują nawet, że psychobiotyki mogą odgrywać rolę terapeutyczną w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak depresja czy stany lękowe. ²⁹

Możecie dowiedzieć się więcej na temat interakcji między jelitami a mózgiem tutaj:

A co z antybiotykami?

Konieczne jest także rozróżnienie antybiotyków od innych „biotyków”. Podczas gdy antybiotyki są kluczowymi lekami ratującymi życie w leczeniu infekcji bakteryjnych, ich masowe lub nadmierne stosowanie może poważnie zakłócić delikatną równowagę mikrobiomu, potencjalnie powodując niezamierzone i daleko idące konsekwencje. ^{30, 31} Te silne leki nie rozróżniają szkodliwych i pożytecznych bakterii, co oznacza, że mogą zdziesiątkować ważne populacje drobnoustrojów, które promują zdrowie i odporność.

Utrzymanie zdrowego, zróżnicowanego mikrobiomu za pomocą probiotyków, prebiotyków i innych „biotyków” może pomóc przeciwdziałać niektórym szkodom ubocznym spowodowanym przez antybiotyki i wspierać ogólne samopoczucie.

Tutaj można znaleźć specjalną sekcję poświęconą wpływowi antybiotyków na mikrobiotę i zdrowie:

Pasożyty jelitowe można z grubsza podzielić na pierwotniaki (organizmy jednokomórkowe) i helminty (organizmy wielokomórkowe znane jako robaki) ³⁹. Szacuje się, że globalnie 895 mln osób jest zakażonych helmintami przenoszonymi przez glebę. Pierwotniaki jelitowe występują rzadziej, ale i tak uważa się, że ponad 350 mln osób jest zakażonych 3 najpowszechniejszymi pasożytniczymi pierwotniakami ⁴⁰. Infekcje pasożytnicze są powszechne w krajach ubogich i średniozamożnych. Globalizacja łańcucha żywnościowego, międzynarodowe podróże i migracje prowadzą do wzrostu liczby infekcji pasożytniczych w krajach zamożnych, gdzie są częstsze niż infekcje helmintami jelitowymi ³⁹.

BIEGUNKI SPOWODOWANE PRZEZ PIERWOTNIAKI PASOŻYTNICZE

Najpowszechniejsze pierwotniaki pasożytujące w jelitach to Giardia intestinalis (Giardia duodenalis lub Giardia lamblia), Entamoeba histolytica, Cyclospora cayetanensis i Cryptosporidium spp. Choroby biegunkowe powodowane przez te patogeny są znane pod nazwami, odpowiednio, lamblioza, ameboza, cyklosporoza i kryptosporydioza.⁴¹

BIEGUNKI POWODOWANE PRZEZ HELMINTY PRZENOSZONE PRZEZ GLEBĘ

Globalnie, helminty przenoszone przez glebę to glista ludzka (Ascaris lumbricoides), włosogłówka (Trichuris trichiura) i tęgoryjce (Necator americanus i Ancylostoma duodenale). Objawy doświadczane po infekcji helmintami zależą od ilości robaków: osoby dotknięte lekką infekcją (małą ilością robaków) zazwyczaj nie odczuwają dyskomfortu, natomiast cięższe infekcje mogą powodować szereg objawów, w tym jelitowe (biegunka i ból brzucha), niedożywienie, ogólnie złe samopoczucie i osłabienie, a także upośledzenie wzrostu i rozwoju fizycznego. Helminty przenoszone przez glebę przyczyniają się do obciążenia chorobami poprzez upośledzanie odżywienia zakażonych osób na różne sposoby: żywią się one tkankami gospodarza, powodują krwawienia z przewodu pokarmowego i utrudniają wchłanianie substancji odżywczych.⁴²

• Ascaris lumbricoides to najczęstszy nicień jelitowy zakażający ludzi. Szacuje się, że co roku infekuje 807–1221 mln osób ⁴³. Infekcja zazwyczaj przebiega bezobjawowo. Postać objawowa charakteryzuje się wczesną fazą płucną, po której następuje późniejsza faza jelitowa charakteryzująca się biegunką, łagodnym bólem brzucha, anoreksją, mdłościami i wymiotami.⁴¹
   
• Szacuje się, że 604–795 mln osób na świecie jest zainfekowanych Trichuris trichiura. Osoby dotknięte ciężką infekcją mogą doświadczać częstych bolesnych wypróżnień zawierających mieszaninę śluzu, wody i krw.⁴⁴
   
• • Szacuje się, że 576–740 mln osób na świecie jest zainfekowanych tęgoryjcami, zazwyczaj bezobjawowo. Nieliczne osoby – zwłaszcza zakażone po raz pierwszy – odczuwają objawy ze strony układu pokarmowego. Najczęstsze i najpoważniejsze skutki infekcji tęgoryjcem to krwawienia z przewodu pokarmowego prowadzące do anemii oraz utraty białek.⁴⁵

MIKROBIOTA: ROLA W WYRAŹNEJ ZMIENNOŚCI KLINICZNEJ BIEGUNKI PASOŻYTNICZEJ?

Infekcje pierwotniakami pasożytniczymi charakteryzuje wyraźna zmienność obrazu klinicznego: mogą być bezobjawowe lub powodować biegunkę, ból brzucha, utratę masy ciała itp. Niedawne badania wskazały na potencjalny udział mikrobioty jelitowej w tej zmienności klinicznej. Na przykład obfitość Prevotella copri w mikrobiocie jelitowej była predyktorem biegunki w przebiegu infekcji Entamoeba histolytica ⁴⁶; niska obfitość Megasphaera przed i w czasie wykrycia Cryptosporidium miała związek z pasożytniczą biegunką niemowląt w Bangladeszu, co sugeruje, że mikrobiota jelitowa może grać rolę w określeniu ciężkości infekcji Cryptosporidium ⁴⁷. Z kolei infekcja pierwotniakami pasożytniczymi zmienia mikrobiotę jelitową.^48,49

Z kolei infekcja pierwotniakami pasożytniczymi zmienia mikrobiotę jelitową ^48,49. Co do helmintów, złożone interakcje między robakami a mikrobiotą („dwoma starymi przyjaciółmi człowieka”50) są obecnie przedmiotem badań50 (rysunek 7). Autorzy zgadzają się co do istnienia złożonych, dynamicznych powiązań między pasożytem (pasożytami), mikrobiotą gospodarza a jego odpornością – zdolną do kształtowania efektów klinicznych infekcji pasożytniczych. ^46,48

Rotawirusy, norowirus, sapowirus, astrowirus i adenowirus – te pięć typów wirusów uznaje się obecnie za główne przyczyny biegunki wirusowej. ²¹

Z ponad 2 mld przypadków choroby biegunkowej występujących co roku na całym świecie, jak wynika z Badania Globalnego Obciążenia Chorobami w 2016 r.², prawie 900 mln przypadków umiarkowanych i ciężkich przypisano trzem z tych wirusów: rotawirusowi, norowirusowi i adenowirusow ²².

ROTAWIRUS: NUMER JEDEN WŚRÓD BIEGUNKOWYCH ZABÓJCÓW DZIECI

Mimo opracowania i dostępności od 2006 r. ²² szczepionek przeciw rotawirusowi wirus ten, powodujący poważniejsze objawy niż większość innych patogenów jelitowych ²², spowodował w 2016 r. ponad 228 000 zgonów na całym świecie, z czego 128 000 dotknęło dzieci w wieku poniżej 5 lat ². Oznacza to, że rotawirus jest najczęstszą przyczyną zgonów z powodu biegunki w tym segmencie populacji (rysunek 4).

BIEGUNKA WODNISTA

Niezależnie od tego, jaki wirus wywołuje biegunkę, infekcja przebiega zasadniczo tak samo: wirus infekuje komórki nabłonka jelita cienkiego i powoduje uszkodzenia utrudniające wchłanianie płynów ²¹. Biegunka wirusowa zazwyczaj przybiera formę biegunki wodnistej (bez krwi). Mogą jej towarzyszyć inne objawy, takie jak mdłości, skurcze brzucha, wymioty i gorączka22, powodujące chorobę znaną jako wirusowe zakażenie przewodu pokarmowego.

NAWADNIANIE… I PROBIOTYKI

Podobnie jak w przypadku biegunek zakaźnych o innej etiologii (bakteryjnej lub pasożytniczej) leczenie biegunki wirusowej polega na doustnym lub dożylnym podawaniu płynów zależnie od stopnia odwodnienia ²¹. Ponadto zgodnie z najnowszymi wnioskami komisji ESPGHAN (2023) ²⁰ pracownicy służby zdrowia mogą zalecać niektóre szczepy probiotyczne (L. rhamnosus, S. boulardii i L. reuteri) do leczenia ostrego zakażenia przewodu pokarmowego u dzieci, ponieważ istnieją dowody (pewność dowodów: niska, stopień zalecenia: słaby), że skracają one czas trwania biegunki i/lub hospitalizacji i/lub ilość stolca.

POPRAWA SKUTECZNOŚCI SZCZEPIONKI PRZECIW ROTAWIRUSOWI: WYZWANIE, KTÓRE WCIĄŻ JEST PRZED NAMI

Jeśli chodzi o profilaktykę, należy stosować zwykłe środki zapobiegawcze (zapewnienie bezpiecznej wody pitnej, odpowiednia dezynfekcja i częste mycie rąk, ograniczenie kontaktu z chorymi itp.). Z uwagi na znaczne obciążenie, którym jest rotawirusowa choroba biegunkowa, szczepionki przeciw rotawirusowi są kolejnym ważnym środkiem zapobiegawczym​​​​​​​. ^22,23

Szacuje się, że w okresie od 2006 do 2019 r. zapobiegła ona 139 000 zgonów dzieci w wieku poniżej 5 lat z powodu rotawirusa, a w 2019 r. – 15% zgonów dzieci w wieku poniżej 5 lat z powodu rotawirusa24 Jednakże skuteczność szczepionki zależy od regionu i wykazuje niską serokonwersję w krajach ubogich i średniozamożnych. Dane kliniczne zebrane od ludzi zasugerowały istnienie potencjalnego związku między mikrobiotą jelitową a odpowiedzią jelitowego układu odpornościowego na szczepionkę przeciw rotawirusow ²⁵ (Figure 5).

MIKROBIOTA: PRZYJACIEL CZY WRÓG, GDY ZACZYNA SIĘ BIEGUNKA WIRUSOWA?

W przypadku biegunki wirusowej – tak jak ogólnie przy biegunkach zakaźnych – wynik konfrontacji między patogenem a gospodarzem zależy od skomplikowanych układów, w których dużej części uczestniczy mikrobiota. Mikrobiota jelitowa wykazuje dwukierunkowe interakcje z infekcjami rotawirusowymi i norowirusowymi ¹⁴: może ona chronić przed infekcją lub predysponować gospodarza do niej.

Z kolei infekcja może zmienić mikrobiotę jelitową. Wydaje się, że niektóre bakterie są w stanie zahamować infekcję wirusową. Na przykład jedno badanie wykazuje, że segmentowane bakterie nitkowate zapobiegają infekcjom rotawirusowym i leczą je w koloniach myszy ³⁵ (rysunek 6). Z drugiej strony, badania in vitro i in vivowskazują na udział mikrobioty jelitowej w ułatwianiu infekcji wirusowych: niektóre mikroorganizmy jelitowe (np. Enterobacter cloacae) stymulują zdolność norowirusa ludzkiego do infekowania komórek B in vitro.

Eliminacja mikrobioty​​​​​​​ antybiotykami opóźnia infekcję, zmniejsza zakaźność i/ lub ładunek wirusowy norowirusa u myszy ^8,36. Dlatego każdy inwazyjny patogen może działać różnorodnie w zależności od stanu mikrobioty jelitowej ³ .

Trzeba jeszcze scharakteryzować optymalny profil mikrobioty i celowane w nią strategie obniżające ryzyko infekcji i wynikającej z niej biegunki wirusowej ³⁷. Co do wpływu infekcji wirusowej na skład mikrobioty jelitowej, to wiele badań udokumentowało specyficzne wzorce dysbiozy u pacjentów cierpiących na biegunkę wirusową w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej ^25,38.

Często opisywane jest zmniejszenie różnorodności (alfa) mikrobioty, ale wzrost lub spadek liczebności konkretnych taksonów jest bardzo różny w różnych badaniach ¹⁴. Wciąż też trzeba odpowiedzieć na pytania: Czy dysbioza obserwowana podczas biegunki wirusowej odzwierciedla stan wcześniejszy, który mógł ułatwić infekcję? Czy jest to sytuacja spowodowana przez wirusa czy kombinacja obu tych czynników?

Antybiotyki to potężne narzędzie w walce z infekcjami bakteryjnymi, ale szkodzą one również ochronnej mikrobiocie jelit, co może prowadzić do niezamierzonych konsekwencji obejmujących biegunkę antybiotykową (A AD) aż u 35% pacjentów^17,18,19. Zachorowalność na AAD zależy od kilku czynników ^17,18,19: wieku (wśród dzieci odsetek ten może sięgać 80%)¹⁵, otoczenia, rodzaju antybiotyku itp. Zazwyczaj AAD powoduje dysbioza wywołana przez antybiotyk. Jest to choroba łagodna, trwa 1–5 dni i mija samoistnie.

Etiologie AAD są różne, ale w około jednej trzeciej przypadków przypisuje się ją C. difficile. W pewnych warunkach C. difficile wywołuje odpowiedź zapalną prowadzącą do szeregu objawów klinicznych, od łagodnej biegunki do rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, toksycznego rozszerzenia okrężnicy i/lub śmierci ¹⁷.

Biorąc pod uwagę, jak śmiertelna może być biegunka bakteryjna, te 8 bakterii było odpowiedzialnych za więcej niż jedną trzecią z ponad 1,65 mln spowodowanych przez biegunkę zakaźną zgonów odnotowanych na świecie w 2016 r ².

OD INFEKCJI DO BIEGUNKI

Mechanizmy prowadzące do biegunki bakteryjnej zależą od bakterii, z którymi mamy do czynienia. Przenoszona przez skażoną żywność, wodę lub kontakty między ludźmi Shigella zakaża przewód pokarmowy i wytwarza enterotoksynę oraz toksynę serotypu 1 niszczące nabłonek jelit i prowadzące do ostrej biegunki z krwią i śluzem ^3,5.

Patogeniczne warianty Vibrio cholerae wytwarzają toksynę cholery, która uruchamia wydzielanie anionów, hamuje wchłanianie obojętnego elektrycznie NaCl i niszczy działanie bariery jelitowej, powodując w ten sposób wydzielanie dużych ilości płynu w świetle jelita cienkiego i utratę dużych ilości wody, sodu, chloru, wodorowęglanu sodu i potasu ^3,5,13.

Różne szczepy chorobotwórczych E. coli podzielone na różne patotypy (tabela 1) powodują biegunkę od łagodnej do ciężkiej, której zwykle towarzyszy gorączka. E. coli przywiera do komórek nabłonka jelit przy użyciu przyczepnych fimbrii, wytwarza toksyny i zaczyna swoje toksyczne działanie3,5.

WPŁYW PATOGENÓW I BIEGUNKI NA MIKROBIOTĘ

Biegunkom bakteryjnym towarzyszy dysbioza, zazwyczaj charakteryzująca się nadmierną obfitością względnych beztlenowców (Escherichia, Streptococcus, Enterococcus itp.) – w przypadku biegunki w przebiegu dyzenterii – oraz zubożeniem w bakterie o znanym działaniu immunomodulacyjnym (Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum) ⁷ (rysunek 3).

Na przykład w przypadku cholery mikrobiota jelitowa poddana zostaje znacznej modyfikacji zarówno podczas infekcji, jak i po niej. Jest to konsekwencja usunięcia warstwy śluzu wraz z bytującą na niej społecznością mikroorganizmów i wydzielania toksyny przez V. cholerae ¹³. W okresie rekonwalescencji mikrobiota jelitowa pacjentów chorych na cholerę powoli odtwarza się według wzorca akumulacji podobnego do wzorca dojrzewania mikrobioty jelitowej obserwowanego u dzieci ³.

W ten sam sposób dzieci zainfekowane powodującą biegunkę E. coli (DEC) wykazują charakterystyczny skład mikrobioty jelitowej z wysokim udziałem Bacteroidetes i Proteobacteria oraz zmniejszoną obfitością Firmicutes ¹³. Wzrost ilości Proteobacteria można częściowo wytłumaczyć wzrostem ilości gatunków Escherichia/Shigella (jak w przypadku biegunki) oraz innych organizmów z rodzaju Enterobacteriaceae, takich jak Citrobacter i Enterobacter (związanym z wytwarzaniem histaminy wywołanym przez środowisko prozapalne oraz z przywieraniem E. coli) ¹⁴. Częste stosowanie preparatów przeciwmikrobowych również może częściowo tłumaczyć obserwowaną dysbiozę ⁷ .

MIKROBIOTA CHRONI PRZED INFEKCJAMI

I odwrotnie – mikrobiota jelitowa wykazała działanie na infekcje bakteryjne. U zwierząt aksenicznych (germfree) mikrobioty jelitowej i nieobecność konkurencji ekologicznej powoduje niedojrzałość układu odpornościowego, która sprawia, że są one bardzo narażone na patogeny biegunkowe: 10 jednostek tworzących kolonie (CFU) Salmonelli wystarczy, żeby spowodować śmiertelną infekcję, natomiast aby zabić 50% myszy z nieuszkodzoną mikrobiotą jelitową trzeba 10³–10⁹ CFU8. U ludzi wykazano, że Prevotella, Bifidobacterium i Blautia zmniejszają kolonizację V. cholerae. Natomiast Paracoccus jest uważany za wspomagający wzrost patogenu ¹³. To jest przyczyna, dla której propagowanie „zdrowej” mikrobioty jelit zostało uznane za przydatne w leczeniu i profilaktyce cholery ¹³.

BAKTERYJNE I DROŻDŻOWE PROBIOTYKI, PREBIOTYKI ORAZ FMT

Ciężkość kilku infekcji bakteryjnych można zmniejszyć probiotykami. Na przykład probiotyk E. coli hamuje powstawanie biofilmu innych szczepów E. coli, a także chorobotwórczych Staphylococcus aureus i S. epidermidis ³. W przypadku dyzenterii połączenie szczepów Lactobacillus i Bifidobacterium oraz szczepu Streptococcus skraca zarówno czas trwania krwawej biegunki, jak i czas spędzony w szpitalu ³. Wiele mechanizmów może tłumaczyć, dlaczego probiotyki łagodzą biegunkę ³: wytwarzanie substancji przeciwmikrobowych, wykluczenie konkurencyjne, konkurencja z miejscami wiązania komórek, wytwarzanie kwasów i metabolitów obniżających otaczające pH, wzmocnienie śluzowej bariery jelitowej, modulacja śluzówkowej odporności jelitowej oraz różnorodności mikrobioty jelitowej. Na przykład probiotyczne drożdże Saccharomyces boulardii mogą ułatwić odtworzenie mikrobioty jelitowej u dzieci z ostrą biegunką ¹⁵.

Prebiotyki mogą również pozytywnie wpłynąć na biegunkę poprzez zwiększenie ilości wytwarzanych przez bakterie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), takich jak maślan, przyczyniający się do szczelności bariery jelitowej, oraz przeciwdziałanie przywieraniu patogenów do komórek nabłonka, co hamuje kolonizację i wspomaga usuwanie patogenów jelitowych ³.

Transplantacja mikrobioty fekalnej ( FMT) wykonywana w celu odtworzenia zdrowej mikrobioty jelit okazała się skuteczna. Jest ona wskazana tylko w przypadku nawracających infekcji C. difficile zarówno u dorosłych, jak i u dzieci ¹⁴.

BIEGUNKA ZAKAŹNA – JEDNA Z GŁÓWNYCH PRZYCZYN ŚMIERTELNOŚCI NIEMOWLĄT NA ŚWIECIE

Oddawanie 3 lub więcej luźnych lub płynnych stolców dziennie to powszechna definicja biegunki ustalona przez WHO ¹. Oba kryteria (częstotliwość i konsystencja) muszą zostać spełnione: częste oddawanie uformowanych stolców to nie biegunka, podobnie jak oddawanie luźnych stolców przez niemowlęta karmione piersią (rysunek 1). W 2016 r. 1,6 mln zgonów przypisano biegunce ². Szczególnie zagrożone są dzieci: choroba biegunkowa to 3. pod względem częstotliwości przyczyna śmierci dzieci w wieku poniżej 5 lat. Kiedyś śmiertelność w dużej części przypisywano ciężkiemu odwodnieniu związanemu z utratą płynów, ale dziś infekcje bakteryjne są odpowiedzialne za coraz większy odsetek wszystkich związanych z biegunką zgonów ¹ . Niedożywione lub dotknięte niedoborem odporności dzieci są najbardziej narażone na zagrażającą życiu biegunkę, podobnie jak nosiciele HIV ¹.

ZESPOŁY PATOFIZJOLOGICZNE

Z klinicznego punktu widzenia patogeny biegunkowe mogą spowodować wystąpienie 2 zespołów patofizjologicznych:⁴

• Biegunki niezapalnej (NID) – u pacjentów występują mdłości, wymioty, wodniste stolce o dużej objętości oraz skurcze w brzuchu spowodowane przez substancje wydzielane przez jelita (śluz pokrywający jelita pozostaje nienaruszony). Ta biegunka o łagodniejszym przebiegu ma zwykle pochodzenie wirusowe (rotawirus, norowirus itp.), ale może też mieć charakter bakteryjny (enterotoksyczna Escherichia coli, Clostridium perfringens itp.) lub pasożytniczy (Giardia itp.);
• Biegunki zapalnej (ID) – u pacjentów występuje gorączka, ból brzucha, tenesmus i krwawe stolce o mniejszej objętości niż w przypadku NID. Ta biegunka o ciężkim przebiegu zwykle jest spowodowana przez inwazyjne lub wytwarzające toksyny szczepy bakterii (gatunki Shigella, Salmonella itp.) prowadzące do przerwania bariery śluzowej i zniszczenia tkanek.

ZA KULISAMI BIEGUNKI: MIKROBIOTA

ZAKLĘTY KRĄG: GDY BIEGUNKA PROWADZI DO DYSBIOZY JELIT

Biegunkę zakaźną uważa się za poważny incydent dysbiotyczny wynikający z:

• increased bowel movements and disruption to mucosal integrity, ³
• increased proportion of water in the fecal matter and reduced transit time which contributes to taxonomic scarcity, ³
• and possible oral rehydration, zinc supplements, probiotics and even antimicrobials (in the case of dysentery or bacterial infections) which also contribute to an imbalance in the intestinal microbiota.⁷
• Nasilonych wypróżnień i przerwania bariery śluzowej ³,
• Wzrostu udziału wody w stolcu i skrócenia czasu trwania tranzytu, co przyczynia się do ubóstwa taksonomicznego ³,
• Ewentualnego nawadniania doustnego, stosowania suplementów zawierających cynk, probiotyków, a nawet preparatów przeciwmikrobowych (w przypadku dyzenterii lub infekcji bakteryjnych), które również przyczyniają się do nierównowagi mikrobioty jelitowej ⁷.

Zależnie od typu infekcji biegunkom zakaźnym zwykle towarzyszą stany dysbiotyczne ⁷: biegunka bakteryjna zwykle ma związek ze wzrostem ilości Escherichia, Streptococcus i bakterii jamy ustnej; infekcje wirusowe prowadzą do mniej wyraźnego spadku beztlenowych mikroorganizmów komensalnych w jelitach (większa obfitość Bifidobacterium); biegunka spowodowana przez lamblie wiąże się ze zmniejszeniem ilości Gammaproteobacteria i wzrostem ilości Prevotella.

CZARODZIEJSKI KRĄG: GDY MIKROBIOTA JELITOWA ZAPEWNIA OCHRONĘ

Mikrobiota jelitowa chroni przed kolonizacją za pomocą zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich mechanizmów. Mikrobiota bezpośrednio powstrzymuje patogeny biegunkowe, głównie poprzez konkurencję o składniki odżywcze, ale także poprzez ograniczanie wzrostu patogenów biegunkowych na różne sposoby (np. wydzielanie bakteriocyn (peptydów przeciwmikrobowych), struktury inhibicyjne zależne od kontaktu z komórką (system sekrecyjny typu VI), wytwarzanie cząsteczek zmniejszających wirulencję patogenów).

Mikrobiota działa inhibicyjnie na patogeny biegunkowe również pośrednio poprzez działanie na gospodarza, a mianowicie wspieranie utrzymania bariery jelitowej oraz stymulowanie zarówno wrodzonego, jak i adaptacyjnego układu odpornościowego.⁸

JAK RADZIĆ SOBIE Z BIEGUNKĄ ZAKAŹNĄ?

Większość infekcji jelitowych u osób niedotkniętych ubytkami odporności mija samoistnie. Niemniej niektórzy pacjenci (silnie odwodnieni, poważniej chorzy, z przewlekłą gorączką, krwawymi stolcami, zniesioną odpornością itp.) wymagają konkretnych badań diagnostycznych. Mogą one obejmować pełną morfologię krwi, oznaczenie poziomu kreatyniny i elektrolitów, weryfikację obecności leukocytów i laktoferyny w stolcu, posiew ze stolca z badaniem w kierunku C. difficile, PCR, badanie w kierunku jaj i pasożytów, endoskopię i obrazowe badania brzucha11. Wytyczna Amerykańskiego Kolegium Gastroenterologii (ACG)12 zawiera zalecenia w zakresie diagnostyki i postępowania z dorosłymi pacjentami z ostrą biegunką pochodzenia przypuszczalnie zakaźnego (rysunek 2). Badania kliniczne dzieci są oparte na tych samych zasadach ²³. W 2023 r. w globalnych wytycznych Światowej Organizacji Gastroenterologicznej (WGO) uwzględniono probiotyki w zapobieganiu i leczeniu niektórych biegunek zakaźnych ⁵⁷.

Nowe badania zidentyfikowały specyficzny klad bakterii Fusobacterium nucleatum (sidenote: Fusobacterium nucleatum Fusobacterium nucleatum to Gram-ujemna, beztlenowa bakteria powszechnie występująca w jamie ustnej człowieka. Odgrywa rolę w chorobach przyzębia i jest związana z różnymi infekcjami i stanami zapalnymi. Fusobacterium nucleatum wyróżnia się zdolnością do przylegania i inwazji tkanek gospodarza, ułatwiając interakcje z innymi mikroorganizmami i komórkami gospodarza. ) (Fn), który dominuje w niszy raka jelita grubego (sidenote: Rak jelita grubego rak jelita grubego to rodzaj raka, który rozpoczyna się w okrężnicy (jelicie grubym) lub odbytnicy. Zwykle zaczyna się od małych, łagodnych grudek komórek zwanych polipami, które tworzą się na wewnętrznej wyściółce okrężnicy lub odbytnicy. Z czasem niektóre z tych polipów mogą stać się nowotworowe. ) (CRC), ujawniając istotny wgląd w rolę bakterii w progresji raka. ¹ To przełomowe badanie, prowadzone przez naukowców z Fred Hutchinson Cancer Center, odkrywa genetyczne i funkcjonalne różnice w szczepach Fn związanych z CRC, podkreślając potencjalne cele dla interwencji terapeutycznych.

Identyfikacja winowajcy

Zespół badawczy zebrał i zsekwencjonował genomy 135 szczepów Fn, w tym 80 ze zdrowej jamy ustnej i 55 z guzów CRC. Korzystając z zaawansowanych technik genomicznych, przeprowadzono analizę pangenomiczną, która zidentyfikowała 483 czynniki genetyczne wzbogacone w szczepy związane z CRC. Ustalenia ujawniły, że podgatunek Fn animalis (Fna), wcześniej uważany za pojedynczy podgatunek, w rzeczywistości składa się z dwóch odrębnych kladów: Fna C1 i Fna C2. Wśród nich stwierdzono, że tylko Fna C2 dominuje w niszy nowotworowej CRC, co sugeruje wyjątkową rolę w rozwoju raka.

Spostrzeżenia genetyczne i funkcjonalne

Dalsza analiza wykazała, że klad Fna C2 posiada 195 czynników genetycznych związanych ze zwiększonym potencjałem metabolicznym i kolonizacją przewodu pokarmowego, co odróżnia go od Fna C1. Ten specyficzny dla kladu repertuar genetyczny obejmuje geny, które zwiększają zdolność bakterii do inwazji tkanek gospodarza i unikania odpowiedzi immunologicznej. Badanie wykazało również, że u myszy, którym podawano Fna C2 rozwinęło się znacznie więcej gruczolaków jelit w porównaniu do tych, którym podawano Fna C1 lub grup kontrolnych. Sugeruje to, że Fna C2 nie tylko kolonizuje guzy CRC, ale także aktywnie promuje wzrost guza.

Implikacje dla leczenia

Odkrycia te mają głębokie implikacje dla zrozumienia roli mikrobiomu w CRC i opracowania terapii celowanych. Badanie podkreśla potencjał skupienia się na Fna C2 w interwencjach terapeutycznych. Na przykład identyfikacja i ukierunkowanie specyficznych szlaków metabolicznych i czynników wirulencji unikatowych dla Fna C2 może prowadzić do nowych strategii zapobiegania lub leczenia raka jelita grubego. Ponadto badania podkreślają znaczenie uwzględniania w badaniach mikrobiomu kladów bakterii, a nie samych szczepów, ponieważ w obrębie podgatunków mogą występować znaczące różnice.

Wprawdzie immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie raka, jej problemem jest bardzo nierówna u poszczególnych pacjentów skuteczność. Wygląda na to, że mikrobiota jelitowa ma z w tym udział: jej skład może modulować odpowiedź odpornościową w walce z nowotworem. W ostatnich latach wypróbowano różne manipulacje mikrobiotą jelitową, między innymi poprzez transplantację mikrobioty fekalnej (FMT). Badanie przeprowadzone w Chinach ¹ wykazało wbrew oczekiwaniom, że mikrobiota starszych dawców może być szczególnie korzystna pod względem odpowiedzi na immunoterapię.

Lepsze wyniki u starszych pacjentów

Aby dojść do tego wniosku, badacze najpierw przeprowadzili metaanalizę 25 badań obejmujących 2985 pacjentów. Wynik: osoby starsze dotknięte nowotworami lepiej reagują na immunoterapię i mają lepsze rokowania przeżycia po zakończeniu leczenia. Regresja wykazuje nawet niemal liniową relację między wiekiem a przeżyciem bez postępów choroby. Przełom występuje w wieku 60 lat: przed jego osiągnięciem im pacjent młodszy, tym słabsze efekty. Natomiast im więcej czasu mija od sześćdziesiątych urodzin, tym bardziej wyniki wykraczają ponad średnią.

Ścieżka odpornościowa

Aby poznać mechanizmy tego zjawiska, badacze przyjrzeli się celowi immunoterapii: układowi odpornościowemu. Wykazano, że starzeniu się towarzyszy narastająca dysfunkcja układu odpornościowego oraz zjawisko, które uznano za spadek liczby limfocytów T z biegiem lat. Ale tym związanym ze starzeniem się zaburzeniom limfocytów T może zaradzić mikrobiota jelitowa, gdyż FMT mikrobioty jelitowej pobranej od dawców poprawia odpowiedź na immunoterapię niezależnie od wieku biorcy.

Jakie bakterie?

Jakie bakterie jelitowe dają nadzieję na lepszą odpowiedź na leczenie? Enterotyp (sidenote: Enterotyp Konkretny typ składu mikrobioty bakteryjnej jelit specyficzny dla człowieka, podobnie jak grupy krwi. U ludzi wyróżniono trzy jego typy, charakteryzujące się po kolei dominacją rodzajów Bacteroides, Prevotella lub Ruminococcus. ) wykazuje tendencję do wzbogacania się z wiekiem. Charakteryzują go Bacteroides, Clostridiales, Bilophila i Faecalicatena. 

Seria doświadczeń na modelu mysim potwierdza jego potencjał: transplantacja fekalna tego specyficznego enterotypu – niezależnie od tego, czy został on pobrany od dawcy w starszym wieku, czy od dawcy młodego (u młodych ten enterotyp też występuje, ale mniej obficie) – modyfikuje mikrobiotę jelitową myszy-biorczyń i poprawia odpowiedź myszy na immunoterapię (guz rośnie wolniej pod względem wielkości i wagi). Jak? Zwiększając cytotoksyczność limfocytów T.