Bielactwo, autoimmuniczna choroba skóry, charakteryzuje się niszczeniem melanocytów, co prowadzi do powstawania przebarwień. Wydaje się jednak, że na stres oksydacyjny skóry – kluczowy czynnik wpływający na postęp choroby – ma wpływ mikroflora jelitowa. Poniżej przedstawiamy omówienie badania poświęconego analizie zachodzących w tym procesie mechanizmów.¹

Stres oksydacyjny powiązany z mikrobiotą jelitową

Pierwszym etapem pracy badaczy było przeanalizowanie zmian u pacjentów i w modelu mysim. W wyniku tego odkryto, że w obszarach pozbawionych pigmentu dochodzi do nadmiernej ekspresji genów związanych ze stresem oksydacyjnym i reakcjami na reaktywne formy tlenu (RFT). Potwierdza to, że procesy te odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby.

Kolejny etap: badacze odkryli, że u myszy z bielactwem obserwuje się znaczne nagromadzenie RFT w skórze oraz zaburzenia mitochondrialne w melanocytach. Eliminacja mikrobioty jelitowej za pomocą antybiotyków doprowadziła do zmniejszenia nagromadzenia RFT i zaburzeń mitochondrialnych w melanocytach, co z kolei spowodowało znaczącą poprawę w zakresie odbarwień. Okazuje się więc, że mikrobiota jelitowa bezpośrednio reguluje poziom stresu oksydacyjnego w skórze.

Od mikrobioty jelitowej do skóry

Następne badania naukowców wykazały, że mikrobiota myszy z bielactwem jest zaburzona (zwiększona ilość Clostridiales, zmniejszona ilość Verrucomicrobiae). Przeniesienie tej dysbiotycznej mikrobioty (poprzez współzamieszkiwanie zwierząt lub przeszczep kału) nasila odbarwienie skóry. Z drugiej strony, podawanie probiotyków spowalnia postęp choroby, co sugeruje potencjalne zastosowanie terapeutyczne.

Ale w jaki sposób mikrobiota jelitowa jest powiązana ze skórą? Analiza metaboliczna próbek kału, krwi i tkanek skóry myszy pozwoliła zidentyfikować kluczowy czynnik: kwas hipurowy, metabolit pochodzący z mikrobioty, gromadzi się w nadmiarze w kale, surowicy i skórze myszy z bielactwem. Wstrzyknięcie kwasu hipurowego jest wystarczające, aby odtworzyć gromadzenie się ROS i nasilić odbarwienie skóry u myszy. A co z ludźmi? Stwierdzono, że poziom kwasu hipurowego w surowicy jest wyższy u pacjentów z bielactwem.

Hipoteza mechanistyczna

Wniosek z tego jest następujący: u myszy z bielactwem zanikowym bariera jelitowa jest osłabiona (z powodu zmniejszenia liczby komórek kubkowych odpowiedzialnych za produkcję śluzu i zmniejszenia grubości błony śluzowej), co zwiększa przepuszczalność jelit. Większa przepuszczalność jelit ułatwia przenikanie kwasu hipurowego do krwi, a następnie do skóry. Kwas hipurowy wywołuje stres oksydacyjny poprzez bezpośrednie wiązanie się z dwoma białkami (NOS2 i MAPK14); to bezpośrednie oddziaływanie molekularne z kolei pobudza wytwarzanie ROS w tkankach skórnych.

Dysbioza jelitowa może więc wywoływać stres oksydacyjny w skórze w przebiegu bielactwa zanikowego poprzez kwas hipurowy. Wyniki te sugerują również, że probiotyki mogą odgrywać pewną rolę w spowalnianiu postępu choroby.

Mikrobiota jelitowa stała się kluczowym czynnikiem modulującym immunoterapię nowotworową, jednak dokładne mechanizmy jej działania w terapii komórkami CAR-T pozostawały dotychczas niejasne. Przekonujące, wieloośrodkowe badanie¹ opublikowane w czasopiśmie „Clinical Cancer Research” wykazało, że konkretny metabolit mikrobiologiczny, maślan, może stanowić zarówno biomarker prognostyczny, jak i potencjalny punkt zaczepienia terapeutycznego u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (NHL) poddawanych terapii komórkami CAR-T skierowanymi przeciwko CD19.

Kiedy antybiotyki mają wpływ nie tylko na przebieg infekcji

W badaniu wzięło udział 84 pacjentów z NHL z czterech ośrodków i potwierdziło to, co sugerowały ostatnie badania amerykańskie i niemieckie: nieprofilaktyczne stosowanie antybiotyków przed podaniem CAR-T znacznie pogarsza przeżycie bez progresji choroby. Pacjenci, którzy otrzymali dwie lub więcej serii nieprofilaktycznych antybiotyków, mieli znacznie gorsze wyniki, a najsilniejszy negatywny wpływ wykazały antybiotyki wysokiego ryzyka, w tym meropenem, cefazolina, ceftriakson i piperacylina-tazobaktam.

Kwasy tłuszczowe krótkołańcuchowe okazują się brakującym ogniwem

Analiza taksonomiczna ujawniła uderzający wzorzec: u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię CAR-T, odnotowano znacznie wyższą względną liczebność bakterii wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (sidenote: Bakterie wytwarzające krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Taksony bakteryjne, które przetwarzają substraty pokarmowe na krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, w tym octan, propionian i maślan. ) . W szczególności u pacjentów, u których osiągnięto całkowitą lub częściową odpowiedź, zaobserwowano zwiększoną liczebność taksonów takich jak Prevotella, Ruminococcus, Butyricicoccus oraz z rodziny Clostridiaceae. Natomiast u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie, stwierdzono podwyższoną liczbę bakterii kwasu mlekowego, w tym Lactobacillales i Enterococcus. Funkcjonalne konsekwencje stały się jasne, gdy naukowcy zmierzyli metabolity w surowicy. Pacjenci z wyższym poziomem maślanu w krwiobiegu na początku badania wykazywali lepsze wyniki w zakresie przeżycia bez progresji choroby oraz przeżycia całkowitego. Analiza wielowymiarowa potwierdziła, że maślan jest niezależnym czynnikiem prognostycznym, a jego niski poziom wiąże się z ponad sześciokrotnym wzrostem ryzyka progresji choroby.

Maślan przeprogramowuje komórki CAR-T w celu zwiększenia ich zdolności do niszczenia komórek nowotworowych

Aby potwierdzić bezpośrednią rolę maślanu, naukowcy poddali komórki CAR-T działaniu stężeń maślanu odpowiadających warunkom fizjologicznym w warunkach in vitro. Komórki CAR-T stymulowane maślanem wykazywały zwiększoną ekspresję markerów aktywacji, wyższą skuteczność transdukcji oraz przesunięcie w kierunku fenotypów pamięci centralnej – cech związanych z większą trwałością. 

Pod względem funkcjonalnym komórki te generowały znacznie większą specyficzną lizę celów chłoniaka przy wielu stosunkach efektorów do celów. Sekwencjonowanie całego transkryptomu ujawniło regulację w górę 145 genów zaangażowanych w cytotoksyczność, reaktywność na chemokiny i proliferację komórek T, podczas gdy geny związane ze starzeniem się uległy regulacji w dół. Analiza wzbogacenia szlaków potwierdziła wzmocniony sygnał zapalny i funkcję cytotoksyczną. Co ciekawe, doustna suplementacja maślanem w mysim modelu z przeszczepem heterogenicznym znacznie zmniejszyła obciążenie nowotworowe i wydłużyła przeżycie w porównaniu z grupą kontrolną, co stanowi dowód słuszności koncepcji in vivo.

Wniosek z tego nie polega na natychmiastowym suplementowaniu wszystkich pacjentów, ale na uznaniu, że oś mikrobiota-maślan stanowi modyfikowalny czynnik determinujący skuteczność CAR-T, który zasługuje na prospektywną ocenę.

Każdego roku wczesne dojrzewanie płciowe dotyka 20 na 10 000 dziewcząt na całym świecie, a otyłość dziecięca zwiększa ryzyko jego wystąpienia. Od 2010 roku większą uwagę zwraca się na wpływ mikrobioty jelitowej na homeostazę energetyczną i otyłość. Chociaż wiele czynników może wpływać na mikrobiotę jelitową (stosowanie antybiotyków itp.), karmienie piersią wydaje się odgrywać kluczową rolę w jej rozwoju. Naukowcy zmodyfikowali więc dietę karmiących samic myszy, aby ocenić wpływ diety na ryzyko otyłości i wczesnego dojrzewania płciowego u ich potomstwa. Przez trzy tygodnie od narodzin młodych samice myszy były karmione albo dietą o normalnej kaloryczności (NCD) zawierającą 12% tłuszczu, albo dietą wysokotłuszczową (HFD) zawierającą 60% tłuszczu. 21 dni po urodzeniu wszystkie młode myszy zostały odstawione od mleka, karmione dietą o normalnej kaloryczności i losowo umieszczone w klatkach wraz z czterema młodymi od matek NCD, czterema młodymi od matek HFD lub dwoma młodymi od matek NCD i dwoma od matek HFD. Celem było zmierzenie wpływu wspólnego przebywania oraz ocena, czy odwraca ono skutki wysokotłuszczowej diety matek u potomstwa.

Wpływ diety matki podczas karmienia piersią

Dieta wysokotłuszczowa u matek w okresie laktacji wpływała na rozwój mikrobioty potomstwa. Na przykład zaobserwowano wzrost udziału Streptococcaceae i Peptostreptococcaceae w mikrobiocie jelitowej młodych myszy. Ponadto potomstwo matek HFD miało mikrobiotę o istotnie mniejszej różnorodności. Dieta wysokotłuszczowa matek prowadziła również do otyłości dziecięcej, wczesnego dojrzewania płciowego, nieregularnych cykli menstruacyjnych oraz oznak zaburzeń metabolizmu glukozy u potomstwa płci żeńskiej. Jednak wczesnego dojrzewania nie zaobserwowano u młodych samców.

Efekty współdzielenia mikrobioty

Ponieważ myszy są zwierzętami koprofagicznymi, dzielą swoją mikrobiotę drogą fekalno-oralną. Po wspólnym przebywaniu z potomstwem matek NCD, u potomstwa matek HFD zwiększyła się obfitość mikrobioty, co odwróciło skutki diety wysokotłuszczowej matek. Chroniło to również samice przed wczesnym dojrzewaniem płciowym oraz niewrażliwością na insulinę. Nie zaobserwowano jednak efektu ochronnego w odniesieniu do masy ciała ani ilości tkanki tłuszczowej u potomstwa HFD.

Nowe podejście terapeutyczne w zaburzeniach metabolicznych?

Zdaniem autorów karmienie piersią odgrywa kluczową rolę w rozwoju prawidłowych funkcji metabolicznych i rozrodczych potomstwa. Insulinooporność związana z dysbiozą mikrobioty zwiększa prawdopodobieństwo wczesnego dojrzewania płciowego, gdy wynika ono z diety wysokotłuszczowej matki w okresie karmienia piersią. W związku z tym mikrobiota może stanowić nowy cel terapeutyczny w leczeniu zaburzeń metabolicznych i rozrodczych.

Powstawanie raka wątroby przypisuje się przede wszystkim dobrze znanym czynnikom ryzyka, takim jak wirusowe zapalenie wątroby, nadmierne spożycie alkoholu oraz zaburzenia metaboliczne. Jednak przełomowe badanie typu nested case-control opublikowane w International Journal of Cancer, w którym przeanalizowano 867 przypadków raka wątroby i 867 dopasowanych osób z grupy kontrolnej w 12 kohortach w Stanach Zjednoczonych, wykazało, że markery immunologiczne translokacji bakteryjnej (sidenote: Przenikanie bakterii Przenikanie żywych bakterii lub produktów bakteryjnych, takich jak lipopolisacharydy i flagelina, przez barierę jelitową do krążenia ogólnoustrojowego. Gdy funkcja bariery jelitowej jest upośledzona, translokacja bakteryjna wywołuje aktywację układu odpornościowego i przewlekłe stany zapalne, które mogą przyczyniać się do powstawania nowotworów wątroby. ) , mierzone średnio 12 lat przed rozpoznaniem, są niezależnie związane z ryzykiem raka wątroby¹.

Rak wątrobowokomórkowy a rak dróg żółciowych

Po podziale analiz według podtypów raka wątroby ujawniła się istotna różnica. Stężenia LBP wykazywały dodatnią zależność w przypadku raka wątrobowokomórkowego, przy ilorazie szans wynoszącym 1,77 na każde podwojenie stężenia, natomiast nie wykazywały żadnego związku z rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, przy ilorazie szans wynoszącym 0,67. Wynik ten sugeruje potencjalną specyfikę szlaku translokacji bakteryjnej w rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

W modelach zwierzęcych wykazano wcześniej, że nagromadzenie lipopolisacharydów aktywuje sygnalizację receptora toll-podobnego 4 (sidenote: Receptor Toll-podobny 4 Receptor rozpoznający wzorce, który wykrywa lipopolisacharydy i uruchamia szlaki sygnałowe odpowiedzialne za stan zapalny. Badania na zwierzętach wykazały, że aktywacja TLR4 przez bakteryjne lipopolisacharydy sprzyja zapaleniu wątroby i przyspiesza rozwój raka wątrobowokomórkowego, co wskazuje na mechanistyczny związek między translokacją bakterii a rakiem wątroby. ) , sprzyjając zapaleniu wątroby i powstawaniu nowotworów. Prospektywny charakter niniejszego badania, w którym biomarkery mierzono na wiele lat przed rozpoznaniem, sugeruje, że podwyższony poziom LBP stanowi wczesny czynnik etiologiczny w karcynogenezie wątroby, a nie jedynie konsekwencję podstawowej choroby wątroby. Związki były ogólnie spójne w poszczególnych podgrupach i pozostawały istotne nawet po wykluczeniu uczestników z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

Wyniki badań wskazują, że oś jelitowo-wątrobowa (sidenote: Oś jelitowo-wątrobowa Wzajemne oddziaływanie między przewodem pokarmowym a wątrobą, w którym pośredniczy układ żylny wrotny, transportujący składniki odżywcze i produkty przemiany materii z jelit do wątroby. ) stanowi modyfikowalny szlak w rozwoju raka wątroby, co wymaga dalszych badań nad metodami pozwalającymi zachować integralność bariery jelitowej.

Skóra stanowi niezwykle ważną barierę: chroni nasz organizm przed szkodliwym promieniowaniem ultrafioletowym, różnymi substancjami chemicznymi, z którymi mamy kontakt, oraz mikroorganizmami, z którymi się stykamy. Aby pomóc jej w tym zadaniu, skóra jest siedliskiem mikrobioty, czyli zbioru mikroorganizmów, które odgrywają kluczową rolę w naszym układzie odpornościowym.. Ale jaki wpływ mają na ten mały świat regularnie stosowane kremy nawilżające i filtry przeciwsłoneczne? Aby zidentyfikować i zrozumieć wpływ tych zabiegów na naszą mikroflorę skórną i zdrowie naszej skóry, zespół naukowców zbadał twarze 10 mężczyzn i 27 kobiet

Twoja rutyna pielęgnacyjna zmienia mikrobiom

Jeśli chodzi o skórę, wszyscy mamy cechy wspólne (na przykład fakt, że jesteśmy nosicielami bakterii takich jak Cutibacterium acnes i Staphylococcus epidermidis, jeśli wierzyć wynikom badań przeprowadzonych na skórze 37 uczestników badania) oraz różnice (bardzo zróżnicowana różnorodność gatunków żyjących na naszej skórze). Nasza rutyna pielęgnacyjna twarzy wydaje się mieć znaczący wpływ na ten mały świat: względna obfitość gatunków mikrobioty skórnej jest wyższa u uczestników stosujących wyłącznie krem nawilżający w porównaniu z osobami stosującymi kombinację kremu nawilżającego i kremu z filtrem przeciwsłonecznym. Niektóre gatunki bakterii wydają się również zależeć od rutyny pielęgnacyjnej: jeśli nawilżasz skórę dwukrotnie, stosując krem z filtrem przeciwsłonecznym, prawdopodobnie sprzyjasz rozwojowi bakterii takich jak Corynebacterium sanguinis i Brachybacterium nesterenkovii.

Wpływ ekspozycji na słońce

Kolejnym czynnikiem mającym ogromny wpływ na mikroskopijny świat Twojej skóry jest ekspozycja na słońce, która wystarczy, aby zmienić liczebność pożytecznych mikroorganizmów, takich jak drożdżaki Malassezia restricta lub bakterie S. epidermidis. Lubisz wylegiwać się na słońcu i regularnie stosujesz krem nawilżający? Twój styl życia z pewnością sprzyja rozwojowi gatunków ochronnych, takich jak S. epidermidis, które powstrzymują patogeny, takie jak S. aureus. A kiedy mowa o słońcu, nie sposób nie wspomnieć o przebarwieniach: w świetle tego badania stosowanie filtrów przeciwsłonecznych wydaje się nie mieć związku z bakteriami odpowiedzialnymi za przebarwienia (Corynebacterium spp.). Wyniki te wymagają potwierdzenia w większych grupach badanych.

Jedno jest pewne: kiedy jutro nałożysz krem nawilżający lub filtr przeciwsłoneczny, pomyśl o maleńkich bakteriach, grzybach i innych wirusach, które dyskretnie współistnieją na powierzchni Twojej skóry, działając na Twoją korzyść!

Immunoterapia poprzez blokowanie punktów kontrolnych (ICB) (sidenote: Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI) Terapie mające na celu usunięcie mechanizmów hamujących reakcję układu odpornościowego na komórki nowotworowe. Docelowe punkty kontrolne obejmują Programmed Death-1 (PD-1), Programmed Death-Ligand 1 (PDL-1) oraz cytotoksyczne białko 4 związane z limfocytami T (CTLA-4). Zniesienie tych hamulców pozwala układowi odpornościowemu rozpoznać i zaatakować komórki nowotworowe. ) znacznie poprawia przeżywalność w przypadku raka, ale jej skuteczność różni się znacznie w zależności od pacjenta. Badania wykazały związek między niektórymi bakteriami jelitowymi a skutecznością terapii, ale gatunki, które mają na nią wpływ, różnią się w poszczególnych badaniach. A może to nie tyle gatunki, co wytwarzane przez nie metabolity mają największe znaczenie? Taką hipotezę potwierdził zespół naukowców z Holandii1.

Różnorodność gatunków bakterii

Analiza 781 próbek kału pacjentów cierpiących na raka i leczonych ICB wykazała, że skład gatunków bakterii różni się znacznie między pacjentami i między badaniami. Ponadto różnorodność bakterii nie wydaje się mieć związku z odpowiedzią na leczenie. Wreszcie, profil flory jelitowej pod względem gatunków bakterii nie pozwala na wyraźne rozróżnienie pacjentów reagujących na leczenie od pacjentów nie reagujących.

Dysbioza metaboliczna równa się złemu rokowaniu

Wyniki są zupełnie inne, gdy przyjrzymy się metabolizmowi mikroflory jelitowej, a nie jej składowi bakteryjnemu. Funkcje te okazują się stosunkowo stabilne między pacjentami i między badaniami. Pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie, wykazują bardziej wyraźną dysbiozę funkcjonalną niż pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wystąpiła. Ponadto im bardziej flora zachowuje profil metaboliczny zbliżony do zdrowej mikroflory kontrolnej, tym lepsza jest odpowiedź na ICB.

Wyniki te potwierdzono w prospektywnej kohorcie. Wydaje się zatem, że zaburzenia funkcji metabolicznych mikroflory jelitowej idą w parze ze słabą odpowiedzią na immunoterapię.

Zaangażowane szlaki

Wreszcie naukowcy zidentyfikowali różne szlaki metaboliczne zaangażowane w odpowiedź na leczenie, w tym szlak fosforanu metyloerytrytolu (MEP). Szlak ten, specyficzny dla bakterii, wytwarza fosfoantygeny (np. HMBPP) i aktywuje limfocyty Vδ2 zaangażowane w odporność przeciwnowotworową. Jest on silnie powiązany z lepszą odpowiedzią na ICB w różnych typach nowotworów. Naukowcy dostarczają dowodów mechanistycznych: bakterie zdolne do produkcji HMBPP (pośrednika szlaku MEP) stymulują aktywność przeciwnowotworową limfocytów T Vδ2.

Odkryto również odwrotny, hamujący szlak: mikrobiologiczna produkcja ryboflawiny jest związana z opornością na ICB, powoduje supresję odporności, w której pośredniczy inny typ limfocytów T (komórki MAIT, Mucosal-Associated Invariant T cells) i wiąże się z mniejszą przeżywalnością.

Wydaje się zatem, że zdolność metaboliczna mikrobioty jest głównym czynnikiem determinującym odpowiedź na ICB. Czy zrozumienie i modulacja tych funkcji mikrobiologicznych otworzy drogę do nowych interwencji terapeutycznych, łączących mikrobiotę i immunoterapię w celu poprawy skuteczności leczenia nowotworów?

Czy słodzone słodzikami produkty „light” są przydatne dla odchudzających się osób? Trudno jednoznacznie odpowiedzieć na to pytanie, bo opinie i dane naukowe są bardzo rozbieżne – zdaniem jednych produkty te szkodzą zdrowiu i mikrobiocie, inni twierdzą, że nie wywierają one żadnego wpływu, jeszcze inni uważają, że działają korzystnie.

Wziąwszy pod uwagę, że osób otyłych jest miliard, a 43% dorosłych na świecie ma nadwagę¹, pytanie to trzeba potraktować poważnie.

Słodziki – sprzymierzeńcy czy wrogowie?

W przeprowadzonym niedawno badaniu² europejscy naukowcy przyjrzeli się temu zagadnieniu, aby przedstawić fakty, na których będzie można oprzeć odpowiedź. Zbadali oni wpływ spożywania produktów słodzonych słodzikami na utrwalenie efektów odchudzania, stan zdrowia (poziom cholesterolu, cukru, ciśnienie tętnicze itp.), a także na mikrobiotę.

Do badania zrekrutowali 277 osób otyłych i dotkniętych nadwagą, które wcześniej schudły średnio o 10 kg dzięki utrzymywanej przez 2 miesiące diecie niskokalorycznej. 
 

Przez kolejne 10 miesięcy stosowano u nich zrównoważoną, zdrową, stosunkowo ubogą w słodzone produkty dietę, w której wolne cukry dostarczały mniej niż 10% energii, tak jak zaleca Światowa Organizacja Zdrowia³. Nie narzucono żadnych ograniczeń ilościowych.

 Uczestników podzielono na dwie grupy:

• grupę „słodzikową”, w której wszystkie potrawy i napoje słodzone zawierały słodziki;
• grupę „cukrową”, w której produkty te zawierały prawdziwy cukier.

Co się okazało?

Niespodziewany pozytywny wpływ na mikrobiotę

Jeszcze ciekawsze jest to, że mikrobiota ochotników z grupy „słodzikowej” znacznie się wzbogaciła w bakterie wytwarzające pożyteczne krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu, współdziałają z układem odpornościowym i biorą udział w komunikacji między jelitami a mózgiem. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) ). Badacze zauważyli przede wszystkim pobudzenie pewnych szlaków metabolicznych związanych z lepszym wykorzystaniem tłuszczów i silniejszym uczuciem sytości. Wszystkie te efekty potencjalnie sprzyjają lepszej kontroli masy ciała.

W grupie „słodzikowej” stwierdzono tylko kilka przypadków objawów ze strony układu pokarmowego (wzdęcia, gazy, bardziej miękki stolec itp.). 

Zdaniem autorów badanie to dowodzi, że długotrwałe stosowanie słodzików w ramach zdrowej, ubogiej w cukier diety przyczynia się do utrwalenia utraty masy ciała bez szkodliwego wpływu na stan zdrowia i mikrobiotę jelitową. 

Jest się z czego cieszyć! 

Aspartam, sukraloza, acesulfam… Czy warto włączać niskokaloryczne słodziki do jadłospisu, żeby pozbyć się nadwagi lub otyłości? Kontrowersyjna sprawa.

Sprzeczne dane naukowe

Z jednej strony pewne badania obudziły niepokój, który skłonił WHO do odradzenia ich stosowania w celu utraty masy ciała i poprawy stanu zdrowia¹. Z drugiej zaś kilka długofalowych badań klinicznych wykazuje, że dodatki te działają na te parametry w najgorszym razie neutralnie, a w najlepszym korzystnie. 

To samo dotyczy mikrobioty: pewne badania sugerują szkodliwy pod pewnymi względami wpływ na mikrobiotę jelitową w związku z odpowiedzią glikemiczną, inne pokazują coś przeciwnego, a z jeszcze innych wynika, że na mikrobiotę i metabolity związane z ryzykiem wystąpienia cukrzycy wpływają przede wszystkim słodzone napoje.

Badanie w warunkach rzeczywistych ucina dyskusję

Aby spróbować to lepiej zrozumieć, zespół badaczy zrekrutował 341 osób z nadwagą i otyłych (średnie BMI 31), w tym 70% kobiet, w wieku średnio 47 lat, mieszkających w Danii, Grecji, Hiszpanii i Holandii. Chcieli zbadać rzeczywiste skutki zastąpienia cukru słodzikami po zmniejszeniu masy ciała. 

Ochotnicy najpierw przez 2 miesiące utrzymywali dietę niskokaloryczną, a następnie ci, którym udało się stracić więcej niż 5% masy ciała (277 osób) przez 10 kolejnych miesięcy przestrzegali zdrowej, zrównoważonej diety bez ograniczeń. 

Połowa z nich spożywała produkty zawierające słodziki zamiast produktów bogatych w cukier (grupa „słodzikowa”). Druga połowa otrzymywała zaś tradycyjne produkty słodzone cukrem w ilości mniejszej niż 10% całkowitej wartości energetycznej zgodnie z zaleceniami WHO (grupa „cukrowa”).

Naukowcy zbadali zmiany masy ciała i markery kardiometaboliczne wszystkich uczestników oraz skład mikrobioty próby liczącej 137 osób pochodzących z obu grup. 

Wnioski

To charakteryzujące się wysoką jakością (wieloośrodkowe, długofalowe i przeprowadzone w warunkach rzeczywistych) badanie dostarczyło dowodu, że długotrwałe stosowanie słodzików w ramach zdrowej, ubogiej w cukier diety może przyczynić się do utraty masy ciała bez negatywnego wpływu na parametry kardiometaboliczne i na mikrobiotę jelitową. 

Mądrej głowie dość dwie słowie!

Rak płuca jest najbardziej śmiertelnym nowotworem na świecie, a gruczolakorak płuca (niedrobnokomórkowy rak płuca) jest jego najczęstszą postacią. Ponieważ 70% pacjentów cierpi na bakteryjne powikłania infekcyjne płuc, które pogarszają rokowanie, rola mikrobioty płucnej w progresji choroby stanowi obecnie dynamicznie rozwijający się kierunek badań.

Wzrost guza a mikrobiota jelitowa

W celu oceny funkcjonalnego znaczenia komensalnych bakterii jelitowych w powstawaniu i progresji guza wykorzystano dwie linie genetycznie zmodyfikowanych myszy, u których indukowano gruczolakoraka płuca: jedna grupa obejmowała myszy całkowicie pozbawione mikroorganizmów („germ-free”, GF), druga zaś myszy wolne od określonych patogenów („Specific Pathogen Free”, SPF). Od 8 do 15 tygodni po indukcji nowotworu myszy GF wydawały się chronione: obserwowano u nich wolniejszy wzrost guza oraz mniejszą liczbę zmian wysokiego stopnia złośliwości. Ponadto czteroskładnikowa antybiotykoterapia (ampicylina, neomycyna, metronidazol, wankomycyna) podawana myszom SPF między 2. a 6,5. tygodniem po indukcji zahamowała wzrost guza zarówno we wczesnych, jak i w zaawansowanych stadiach oraz zmniejszyła liczbę zmian wysokiego stopnia.

Dysbioza i lokalne infekcje nasilają rozwój nowotworu

Następnie badacze scharakteryzowali mikrobiotę płucną. U myszy, u których rozwijały się guzy, mikrobiota płucna była bardziej obfita i mniej zróżnicowana niż u myszy zdrowych (z nadmierną obecnością bakterii z rodzaju Herbaspirillum oraz z rodziny Sphingomonadaceae). U myszy predysponowanych do rozwoju gruczolakoraka przeszczep bakterii nadreprezentowanych w mikrobiocie płucnej myszy z guzami przyspieszał wzrost nowotworu. Dalsze badania przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi doprowadziły do sformułowania następującej hipotezy: związane z gruczolakorakiem zapalenie płuc wywołane przez lokalną mikrobiotę może przyczyniać się do aktywacji miejscowej odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem specyficznej populacji limfocytów T – limfocytów T γδ. Komórki te, licznie obecne w tkankach nowotworowych, różnicują się w limfocyty T γδ produkujące mediatory prozapalne*, co prowadzi do nacieku neutrofili sprzyjających proliferacji nowotworowej. Infekcje płucne podtrzymują ten niekorzystny proces poprzez utrzymywanie lokalnej dysbiozy. W związku z tym inaktywacja tych limfocytów T lub ich mediatorów jawi się jako potencjalny cel terapeutyczny w przyszłości.

^{*IL-22 oraz amfiregulina}

Przedoperacyjną immunochemioterapię uważa się za duży krok naprzód w leczeniu płaskonabłonkowego raka przełyku (sidenote: Płaskonabłonkowy rak przełyku Rodzaj raka przełyku, który może wystąpić w różnych segmentach przełyku, ale najczęściej ogranicza się do jego górnej lub środkowej części. Średni wiek wystąpienia tej choroby mieści się w przedziale od 60 do 70 lat. Rak ten jest częstszy u mężczyzn. Zazwyczaj nie daje objawów przed osiągnięciem stadium zaawansowanego, kiedy to pojawiają się symptomy: dysfagia (początkowo dotycząca pokarmu stałego, a potem stopniowo również płynów) i utrata masy ciała. Rzadziej pojawia się odynofagia, zmiana brzmienia głosu, kaszel lub ból w klatce piersiowej. Źródło: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99977 ) . Wciąż jednak trudno przewidzieć, którzy pacjenci dobrze na nią zareagują. Wobec tego poważnego wyzwania mykobiota jelitowa zdaje się dawać nadzieję – jak wynika z badań przeprowadzonych w Chinach, charakterystyczne grzyby jelitowe mogą być biomarkerami.

Częściowo zwalczona dysbioza

Z analizy próbek stolca wynika, że u 68 pacjentów cierpiących na płaskonabłonkowego raka przełyku – przy 19 zdrowych osobach z grupy kontrolnej – wystąpiła znaczna dysbioza mykobioty jelitowej polegająca na zmniejszeniu jej zróżnicowania, wzbogaceniu w grzyby chorobotwórcze i mniejszej obecności grzybów pożytecznych oraz mniejszej złożoności sieci ekologicznych sugerującej mniejszą liczbę działań synergicznych. Zastosowanie przedoperacyjnej immunochemioterapii poprawia zróżnicowanie oraz bogactwo społeczności grzybów i przywraca równowagę niektórych pożytecznych ścieżek metabolicznych, ale nie przywraca poziomu obserwowanego u osób zdrowych.

Mykobiota predyktorem skuteczności leczenia

Przede wszystkim jednak profile mykobioty pobranej przed rozpoczęciem leczenia pozwalają rozróżnić chorych, którzy zareagują na leczenie, i tych, u których odpowiedź nie nastąpi. U osób, które na terapię zareagują, przed jej rozpoczęciem występuje większe zróżnicowanie grzybów, stabilniejsze sieci sugerujące większą odporność i bogactwo pożytecznych grzybów (w tym Candida_boidinii) skorelowanych z cechami tzw. „ciepłych” guzów (aktywacja limfocytów T-helper 1, obecność prozapalnych cytokin, podwyższony poziom markerów cytotoksycznych).

A co z pacjentami nieodpowiadającymi na leczenie? Ich mykobiota była bogatsza w gatunki immunosupresyjne związane z cechami guzów „zimnych” (limfocyty Th-2, cytokiny immunosupresyjne).Wygląda więc na to, że mykobiota pacjentów reagujących na leczenie wydaje się sprzyjać odpowiedzi immunologicznej związanej z fenotypami nowotworów bardziej podatnymi na immunoterapię, natomiast mykobiota pacjentów nieodpowiadających na leczenie może przyczyniać się do powstawania w guzie mikrośrodowisk odpornych na immunoterapie.

Prognozowanie… i modulowanie odpowiedzi na leczenie

Wygląda też na to, że mykobiota jest w stanie precyzyjnie i niezawodnie prognozować skuteczność terapii: pole pod krzywą (sidenote: Pole pod krzywą (AUC) Wskaźnik mocy dyskryminacyjnej modelu klasyfikacji, np. wartość AUC równa 1,0 wskazuje na idealny model klasyfikacji. Jest to prawdopodobieństwo, że model klasyfikacji poprawnie zaklasyfikuje próbkę pozytywną. ) osiąga 82,9% (według rodzaju), a nawet 87,4% (według gatunku). Rodzaj Saccharomyces jest najbardziej niezawodnym prognostykiem braku odpowiedzi. Wyniki te wskazują zatem, że mykobiota jelitowa może być biomarkerem pozwalającym grupować pacjentów poddawanych leczeniu płaskonabłonkowego raka przełyku.

Innym potencjalnym zastosowaniem jest optymalizacja wyników immunoterapii, ponieważ zidentyfikowane grzyby – zarówno pożyteczne, jak i szkodliwe – mogą stanowić potencjalne cele ukierunkowanej modulacji mikrobioty. Pierwszym osiągniętym przez badaczy wynikiem był wzrost skuteczności przeciwciał anty-
PD-1 u myszy po podaniu Candida boidinii. Czy pożyteczne grzyby mogą w przyszłości przyczyniać się do poprawy skuteczności leczenia u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku?