Aspartam, sukraloza, acesulfam… Czy warto włączać niskokaloryczne słodziki do jadłospisu, żeby pozbyć się nadwagi lub otyłości? Kontrowersyjna sprawa.

Sprzeczne dane naukowe

Z jednej strony pewne badania obudziły niepokój, który skłonił WHO do odradzenia ich stosowania w celu utraty masy ciała i poprawy stanu zdrowia¹. Z drugiej zaś kilka długofalowych badań klinicznych wykazuje, że dodatki te działają na te parametry w najgorszym razie neutralnie, a w najlepszym korzystnie. 

To samo dotyczy mikrobioty: pewne badania sugerują szkodliwy pod pewnymi względami wpływ na mikrobiotę jelitową w związku z odpowiedzią glikemiczną, inne pokazują coś przeciwnego, a z jeszcze innych wynika, że na mikrobiotę i metabolity związane z ryzykiem wystąpienia cukrzycy wpływają przede wszystkim słodzone napoje.

Badanie w warunkach rzeczywistych ucina dyskusję

Aby spróbować to lepiej zrozumieć, zespół badaczy zrekrutował 341 osób z nadwagą i otyłych (średnie BMI 31), w tym 70% kobiet, w wieku średnio 47 lat, mieszkających w Danii, Grecji, Hiszpanii i Holandii. Chcieli zbadać rzeczywiste skutki zastąpienia cukru słodzikami po zmniejszeniu masy ciała. 

Ochotnicy najpierw przez 2 miesiące utrzymywali dietę niskokaloryczną, a następnie ci, którym udało się stracić więcej niż 5% masy ciała (277 osób) przez 10 kolejnych miesięcy przestrzegali zdrowej, zrównoważonej diety bez ograniczeń. 

Połowa z nich spożywała produkty zawierające słodziki zamiast produktów bogatych w cukier (grupa „słodzikowa”). Druga połowa otrzymywała zaś tradycyjne produkty słodzone cukrem w ilości mniejszej niż 10% całkowitej wartości energetycznej zgodnie z zaleceniami WHO (grupa „cukrowa”).

Naukowcy zbadali zmiany masy ciała i markery kardiometaboliczne wszystkich uczestników oraz skład mikrobioty próby liczącej 137 osób pochodzących z obu grup. 

Wnioski

To charakteryzujące się wysoką jakością (wieloośrodkowe, długofalowe i przeprowadzone w warunkach rzeczywistych) badanie dostarczyło dowodu, że długotrwałe stosowanie słodzików w ramach zdrowej, ubogiej w cukier diety może przyczynić się do utraty masy ciała bez negatywnego wpływu na parametry kardiometaboliczne i na mikrobiotę jelitową. 

Mądrej głowie dość dwie słowie!

Rak płuca jest najbardziej śmiertelnym nowotworem na świecie, a gruczolakorak płuca (niedrobnokomórkowy rak płuca) jest jego najczęstszą postacią. Ponieważ 70% pacjentów cierpi na bakteryjne powikłania infekcyjne płuc, które pogarszają rokowanie, rola mikrobioty płucnej w progresji choroby stanowi obecnie dynamicznie rozwijający się kierunek badań.

Wzrost guza a mikrobiota jelitowa

W celu oceny funkcjonalnego znaczenia komensalnych bakterii jelitowych w powstawaniu i progresji guza wykorzystano dwie linie genetycznie zmodyfikowanych myszy, u których indukowano gruczolakoraka płuca: jedna grupa obejmowała myszy całkowicie pozbawione mikroorganizmów („germ-free”, GF), druga zaś myszy wolne od określonych patogenów („Specific Pathogen Free”, SPF). Od 8 do 15 tygodni po indukcji nowotworu myszy GF wydawały się chronione: obserwowano u nich wolniejszy wzrost guza oraz mniejszą liczbę zmian wysokiego stopnia złośliwości. Ponadto czteroskładnikowa antybiotykoterapia (ampicylina, neomycyna, metronidazol, wankomycyna) podawana myszom SPF między 2. a 6,5. tygodniem po indukcji zahamowała wzrost guza zarówno we wczesnych, jak i w zaawansowanych stadiach oraz zmniejszyła liczbę zmian wysokiego stopnia.

Dysbioza i lokalne infekcje nasilają rozwój nowotworu

Następnie badacze scharakteryzowali mikrobiotę płucną. U myszy, u których rozwijały się guzy, mikrobiota płucna była bardziej obfita i mniej zróżnicowana niż u myszy zdrowych (z nadmierną obecnością bakterii z rodzaju Herbaspirillum oraz z rodziny Sphingomonadaceae). U myszy predysponowanych do rozwoju gruczolakoraka przeszczep bakterii nadreprezentowanych w mikrobiocie płucnej myszy z guzami przyspieszał wzrost nowotworu. Dalsze badania przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi doprowadziły do sformułowania następującej hipotezy: związane z gruczolakorakiem zapalenie płuc wywołane przez lokalną mikrobiotę może przyczyniać się do aktywacji miejscowej odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem specyficznej populacji limfocytów T – limfocytów T γδ. Komórki te, licznie obecne w tkankach nowotworowych, różnicują się w limfocyty T γδ produkujące mediatory prozapalne*, co prowadzi do nacieku neutrofili sprzyjających proliferacji nowotworowej. Infekcje płucne podtrzymują ten niekorzystny proces poprzez utrzymywanie lokalnej dysbiozy. W związku z tym inaktywacja tych limfocytów T lub ich mediatorów jawi się jako potencjalny cel terapeutyczny w przyszłości.

^{*IL-22 oraz amfiregulina}

Przedoperacyjną immunochemioterapię uważa się za duży krok naprzód w leczeniu płaskonabłonkowego raka przełyku (sidenote: Płaskonabłonkowy rak przełyku Rodzaj raka przełyku, który może wystąpić w różnych segmentach przełyku, ale najczęściej ogranicza się do jego górnej lub środkowej części. Średni wiek wystąpienia tej choroby mieści się w przedziale od 60 do 70 lat. Rak ten jest częstszy u mężczyzn. Zazwyczaj nie daje objawów przed osiągnięciem stadium zaawansowanego, kiedy to pojawiają się symptomy: dysfagia (początkowo dotycząca pokarmu stałego, a potem stopniowo również płynów) i utrata masy ciała. Rzadziej pojawia się odynofagia, zmiana brzmienia głosu, kaszel lub ból w klatce piersiowej. Źródło: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99977 ) . Wciąż jednak trudno przewidzieć, którzy pacjenci dobrze na nią zareagują. Wobec tego poważnego wyzwania mykobiota jelitowa zdaje się dawać nadzieję – jak wynika z badań przeprowadzonych w Chinach, charakterystyczne grzyby jelitowe mogą być biomarkerami.

Częściowo zwalczona dysbioza

Z analizy próbek stolca wynika, że u 68 pacjentów cierpiących na płaskonabłonkowego raka przełyku – przy 19 zdrowych osobach z grupy kontrolnej – wystąpiła znaczna dysbioza mykobioty jelitowej polegająca na zmniejszeniu jej zróżnicowania, wzbogaceniu w grzyby chorobotwórcze i mniejszej obecności grzybów pożytecznych oraz mniejszej złożoności sieci ekologicznych sugerującej mniejszą liczbę działań synergicznych. Zastosowanie przedoperacyjnej immunochemioterapii poprawia zróżnicowanie oraz bogactwo społeczności grzybów i przywraca równowagę niektórych pożytecznych ścieżek metabolicznych, ale nie przywraca poziomu obserwowanego u osób zdrowych.

Mykobiota predyktorem skuteczności leczenia

Przede wszystkim jednak profile mykobioty pobranej przed rozpoczęciem leczenia pozwalają rozróżnić chorych, którzy zareagują na leczenie, i tych, u których odpowiedź nie nastąpi. U osób, które na terapię zareagują, przed jej rozpoczęciem występuje większe zróżnicowanie grzybów, stabilniejsze sieci sugerujące większą odporność i bogactwo pożytecznych grzybów (w tym Candida_boidinii) skorelowanych z cechami tzw. „ciepłych” guzów (aktywacja limfocytów T-helper 1, obecność prozapalnych cytokin, podwyższony poziom markerów cytotoksycznych).

A co z pacjentami nieodpowiadającymi na leczenie? Ich mykobiota była bogatsza w gatunki immunosupresyjne związane z cechami guzów „zimnych” (limfocyty Th-2, cytokiny immunosupresyjne).Wygląda więc na to, że mykobiota pacjentów reagujących na leczenie wydaje się sprzyjać odpowiedzi immunologicznej związanej z fenotypami nowotworów bardziej podatnymi na immunoterapię, natomiast mykobiota pacjentów nieodpowiadających na leczenie może przyczyniać się do powstawania w guzie mikrośrodowisk odpornych na immunoterapie.

Prognozowanie… i modulowanie odpowiedzi na leczenie

Wygląda też na to, że mykobiota jest w stanie precyzyjnie i niezawodnie prognozować skuteczność terapii: pole pod krzywą (sidenote: Pole pod krzywą (AUC) Wskaźnik mocy dyskryminacyjnej modelu klasyfikacji, np. wartość AUC równa 1,0 wskazuje na idealny model klasyfikacji. Jest to prawdopodobieństwo, że model klasyfikacji poprawnie zaklasyfikuje próbkę pozytywną. ) osiąga 82,9% (według rodzaju), a nawet 87,4% (według gatunku). Rodzaj Saccharomyces jest najbardziej niezawodnym prognostykiem braku odpowiedzi. Wyniki te wskazują zatem, że mykobiota jelitowa może być biomarkerem pozwalającym grupować pacjentów poddawanych leczeniu płaskonabłonkowego raka przełyku.

Innym potencjalnym zastosowaniem jest optymalizacja wyników immunoterapii, ponieważ zidentyfikowane grzyby – zarówno pożyteczne, jak i szkodliwe – mogą stanowić potencjalne cele ukierunkowanej modulacji mikrobioty. Pierwszym osiągniętym przez badaczy wynikiem był wzrost skuteczności przeciwciał anty-
PD-1 u myszy po podaniu Candida boidinii. Czy pożyteczne grzyby mogą w przyszłości przyczyniać się do poprawy skuteczności leczenia u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku?

Więcej niż jedno na dziesięcioro dzieci na świecie rodzi się przedwcześnie. Zespół brytyjskich naukowców przeanalizował dane tysięcy młodych matek ¹ i wykazał, że grupa krwi wpływa na skład mikrobioty pochwy matki, a przez to na odporność i wynik ciąży. Możliwe, że kobiety z grupą A są lepiej chronione przed niektórymi zakażeniami dzięki obecności w pochwie większej liczby pożytecznych bakterii Lactobacillus crispatus.

Jak to możliwe?

Na pewno wiesz, że istnieją cztery główne grupy krwi: A, B, AB i O. Symbole te oznaczają obecność na powierzchni czerwonych krwinek polisacharydów zwanych antygenami typu A i/lub B (albo ich brak w przypadku grupy O). Dzięki tym grupom ustala się na przykład zgodność krwi podczas transfuzji.

Mniej powszechna jest natomiast wiedza o tym, że antygeny występują nie tylko we krwi. Są też obecne na powierzchni innych komórek (na przykład komórek pochwy i szyjki macicy) i w płynach organicznych (również w wydzielinach szyjki macicy i pochwy). Antygeny te wpływają na wrażliwość na zakażenia, uczestnicząc w przywieraniu lub w odżywianiu bakterii. Na przykład osoby o grupie O są statystycznie bardziej wrażliwe na Helicobacter pylori, a posiadacze grupy B na niektóre bakterie, takie jak E. coli.

Czy skład mikrobioty pochwy zależy od grupy krwi?

Badanie potwierdziło więc, że antygeny A, B i O mają znaczenie dla składu mikrobioty pochwy. Kobiety z grupą krwi A częściej mają mikrobiotę pochwy zdominowaną przez L. crispatus – pożyteczną bakterię bardzo łatwo przywierającą do czynnika A. Bezpośrednim skutkiem tego powiązania jest mało podatna na stany zapalne mikrobiota pochwy i większe szanse na terminowy poród. 

L. crispatus często występuje natomiast w małej ilości u kobiet z grupą O – zwłaszcza zagrożonych przedwczesnym porodem z powodu wcześniejszej zakończonej przed terminem ciąży – i u kobiet z grupą B, u których zazwyczaj występuje większa liczebność patogenu S. agalactiae – bakterii łatwo przywierającej do czynnika B.

Nie należy wyciągać przedwczesnych wniosków

Nie należy jednak nadinterpretować tych wyników ani przestać dbać o mikrobiotę swojej pochwy, jeżeli ma się grupę A! Wpływ grupy krwi na ryzyko przedwczesnego porodu jest niewielki i zdecydowanie nie tak silny jak wpływ innych czynników, takich jak pochodzenie etniczne (Afrykanki i Azjatki są bardziej narażone) lub wcześniejsze przedterminowe porody. Odkrycie to należy przede wszystkim traktować jako szansę na rozwój nowych terapii na bazie tych wielocukrów nazywanych antygenami zapobiegających przedwczesnym porodom.

Wiemy, że alkohol może uszkadzać mózg. Ale czy wiedzieliście, że może on również osłabiać barierę chroniącą mózg przed „intruzami” pochodzącymi z krwi? Ta ochrona, zwana barierą krew-mózg, jest czymś w rodzaju siatki bezpieczeństwa dla naszej szarej materii. I tu niespodzianka: okazuje się, że w tym procesie ważną rolę odgrywa nasz układ pokarmowy.

Nie tak niewinna mikrobiota

Chroniczni alkoholicy mają nie tylko problemy z pamięcią i koncentracją, ale także z lękiem, depresją i zaburzeniami snu. Ich mikrobiota jelitowa również cierpi: bakteria przeciwzapalna Faecalibacterium jest mniej liczna, podczas gdy bakteria zapalna Streptococcus wykorzystuje sytuację i zaczyna się namnażać. To jednak nie wszystko: osocze krwi mężczyzn uzależnionych od alkoholu znacznie różni się od osocza krwi mężczyzn nieuzależnionych od alkoholu. Krótko mówiąc, zaburzenia związane z nadużywaniem alkoholu (sidenote: Zaburzenia związane z używaniem alkoholu (AUD) Stan zdrowia charakteryzujący się upośledzoną zdolnością do zaprzestania lub kontrolowania spożywania alkoholu pomimo niekorzystnych konsekwencji społecznych, zawodowych lub zdrowotnych. Obejmuje on stany, które niektórzy określają jako nadużywanie alkoholu, uzależnienie od alkoholu, alkoholizm oraz potocznie alkoholizm. Uważane za zaburzenie mózgu, AUD może mieć postać łagodną, umiarkowaną lub ciężką. Źródło : https://www.niaaa.nih.gov/publications/brochures-and-fact-sheets/understanding-alcohol-use-disorder ) zaburzają mikrobiotę jelitową, skład krwi i funkcjonowanie mózgu.

Kiedy mózg przecieka... dosłownie

Aby lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska, myszom podawano alkohol przez kilka tygodni. Wynik: przewlekłe spożywanie alkoholu powoduje, że bariera chroniąca ich mózg staje się przepuszczalna; w kluczowych obszarach pojawiają się przecieki, a poziom białek niezbędnych do zachowania integralności bariery krew-mózg spada.

Co jeszcze bardziej zaskakujące, przeniesienie mikrobioty jelitowej pacjentów z alkoholizmem do myszy pozbawionych flory bakteryjnej, które nie spożywają alkoholu, jest wystarczające, aby wywołać ten sam rodzaj wycieku z mózgu. Zatem zmiana mikrobioty jelitowej spowodowana alkoholizmem jest odpowiedzialna za zaburzenia bariery krew-mózg.

Faecalibacterium prausnitzii, zbawca?

Ponieważ bakteria Faecalibacterium, która jest obecna w organizmie osób zdrowych, nie występuje u alkoholików, naukowcy postanowili sprawdzić, czy może ona chronić myszy. Okazało się, że tak! Kilka dawek bakterii Faecalibacterium prausnitzii pozwala myszom odzyskać lepsze zdolności poznawcze, a ich mózg jest mniej uszkodzony. Jak bakteria jelitowa może chronić barierę otaczającą mózg? Prawdopodobnie dzięki małym kwasom tłuszczowym o działaniu przeciwzapalnym, które są produkowane w układzie pokarmowym i przedostają się do krwiobiegu, a następnie do mózgu. Czy F. prausnitzii może chronić przed uszkodzeniami powodowanymi przez alkoholizm? Być może, chociaż potrzebne są dalsze badania, ponieważ to badanie ³ zostało przeprowadzone tylko na mężczyznach (nie na kobietach) i na myszach. W każdym razie alkohol pozostaje substancją, którą należy spożywać z umiarem.

Etanol, który może przenikać przez barierę krew-mózg (BBB), może uszkadzać ośrodkowy układ nerwowy. Może on jednak także zmieniać tę barierę, która chroni nasz mózg. Proces patologiczny, w który zaangażowana jest oś jelito-mózg, według badań opublikowanych pod koniec 2025 roku ¹.

Flora osób uzależnionych od alkoholu

Badacze przeanalizowali mikrobiotę jelitową 30 mężczyzn, którzy przez wiele lat cierpieli na zaburzenia związane z używaniem alkoholu (sidenote: Zaburzenia związane z używaniem alkoholu (AUD) Stan zdrowia charakteryzujący się upośledzoną zdolnością do zaprzestania lub kontrolowania spożywania alkoholu pomimo niekorzystnych konsekwencji społecznych, zawodowych lub zdrowotnych. Obejmuje on stany, które niektórzy określają jako nadużywanie alkoholu, uzależnienie od alkoholu, alkoholizm oraz potocznie alkoholizm. Uważane za zaburzenie mózgu, AUD może mieć postać łagodną, umiarkowaną lub ciężką. Źródło : https://www.niaaa.nih.gov/publications/brochures-and-fact-sheets/understanding-alcohol-use-disorder ) (AUD – alcohol use disorder), oraz 30 osób kontrolnych. W porównaniu z osobami kontrolnymi, mężczyźni z AUD wykazywali upośledzenie funkcji poznawczych oraz oznaki lęku, depresji i zaburzeń snu. Ich mikrobiota jelitowa nie wykazywała istotnych różnic pod względem obfitości i różnorodności. Jednak skład ich flory był specyficzny: zaburzenia związane z używaniem alkoholu wiązały się ze spadkiem Faecalibacterium i wzrostem Streptococcus, bakterii powiązanej z procesami zapalnymi.

Metabolity mikrobiologiczne obecne w osoczu również ulegały zaburzeniu w przypadkach AUD: 604 metabolity były nadmiernie eksprymowane (szczególnie w szlakach związanych z metabolizmem lipidów, metabolizmem aminokwasów oraz wydzielaniem kwasów żółciowych), a 606 było niedostatecznie eksprymowanych. Te zmiany wiązały się z obfitością niektórych bakterii, takich jak Faecalibacterium.

Alkohol lub przeszczep kału, te same konsekwencje u myszy

Autorzy pokazują również, że przewlekłe spożywanie alkoholu prowadzi do spadku funkcji poznawczych i uszkodzenia BBB u myszy, z pojawieniem się przecieków w korze przedczołowej i hipokampie oraz zmniejszeniem ekspresji białek tight junction w komórkach śródbłonka.

Ale przede wszystkim, prosty przeszczep kału od pacjentów z AUD do myszy aksenicznych jest wystarczający, aby wywołać te same efekty. Zmiana mikrobioty jelitowej wywołana alkoholem byłaby więc częściowo odpowiedzialna za zaburzenie BBB.

Efekt regenerujący Faecalibacterium prausnitzi

Ponieważ Faecalibacterium jest mniej obfita u pacjentów z AUD, badacze sprawdzili, czy F. prausnitzii może chronić myszy przed zaburzeniami mózgu spowodowanymi przewlekłym spożywaniem alkoholu. I rzeczywiście tak jest: funkcje poznawcze ulegają poprawie, przecieki BBB są zmniejszone, a białka połączeń są wzmocnione.

Fizjologicznie, F. prausnitzii prowadzi do istotnego wzrostu niektórych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (kwas masłowy, kwas walerynowy i kwas kapronowy), znanych ze swoich efektów przeciwzapalnych. Wydaje się zatem, że ta bakteria może chronić BBB przed uszkodzeniami spowodowanymi etanolem poprzez działanie korzystnych metabolitów bakteryjnych.

Czy kiedyś będzie możliwe prognozowanie ryzyka raka trzustki na podstawie zwykłego wymazu z jamy ustnej? To bardzo możliwe, jeżeli wierzyć niedawnemu badaniu opublikowanemu w JAMA Oncology ¹. Sugeruje ono, że zaburzenie równowagi pewnych grzybów i bakterii bytujących w jamie ustnej może być przyczyną tego raka.

Aby to wykazać, autorzy oparli się na dokumentacji medycznej i próbkach mikrobioty jamy ustnej 122 000 osób obserwowanych przez dziewięć lat, z których u 455 wystąpił rak trzustki. 

Niektóre bakterie mają związek z podwyższonym ryzykiem

Najpierw stwierdzili oni, że obecność w jamie ustnej trzech bakterii uczestniczących w powstawaniu zapalenia dziąseł i paradontozy (Porphyromonas gingivalis, Eubacterium nodatum i Parvimonas micra) ma związek z podwyższonym ryzykiem raka trzustki.

Dzięki pełnemu sekwencjonowaniu genomu mikroorganizmów jamy ustnej zespół zidentyfikował 13 gatunków bakterii związanych ze wzrostem ryzyka oraz osiem gatunków wykazujących działanie ochronne.

Kluczowa rola grzybów Candida

Badanie nie ograniczyło się do bakterii – analizie poddano również długo lekceważoną mikrobiotę grzybową. Wykonane przez badaczy obliczenia wykazały, że większa obfitość rodzaju Candida – grzyba obecnego w jamie ustnej w największej ilości – jest silnie związana z podwyższonym ryzykiem raka trzustki.

Naukowcy stwierdzili też, że grzyby Candida znajdują się w tkankach nowotworowych, co jest argumentem za hipotezą możliwości migracji tego mikroorganizmu z jamy ustnej do trzustki.

Droga do biomarkera predykcyjnego

Uwzględnienie wszystkich wykrytych gatunków mikroorganizmów łącznie pozwoliło naukowcom opracować wskaźnik Microbial Risk Score. Okazało się, że każdy wzrost tego wskaźnika o 1 odchylenie standardowe wiąże się z prawie 3,5 razy większym ryzykiem wystąpienia raka trzustki.

Wszystkie te wyniki wyraźnie sugerują, że mikrobiota jamy ustnej ewidentnie ma udział w występowaniu raka trzustki.

Czy poprawa stanu zdrowia jamy ustnej i zębów pozwoli mu zapobiegać? Aby to stwierdzić, konieczne będą kolejne badania.

Ale tak czy inaczej mikrobiota jamy ustnej może kiedyś stać się prostym, nieinwazyjnym biomarkerem umożliwiającym wczesną identyfikację osób najbardziej zagrożonych tym groźnym nowotworem.

Rak trzustki jest jednym z najgroźniejszych nowotworów. Pięcioletnia przeżywalność w jego przypadku wynosi około 13%. Odkryte czynniki ryzyka – palenie tytoniu, otyłość, zapalenie trzustki i czynniki genetyczne – wyjaśniają tylko 30% przypadków. 

Rak trzustki jest jednym z najgroźniejszych nowotworów. Pięcioletnia przeżywalność w jego przypadku wynosi około 13%. Odkryte czynniki ryzyka – palenie tytoniu, otyłość, zapalenie trzustki i czynniki genetyczne – wyjaśniają tylko 30% przypadków. 

Obszerne badanie prospektywne wykorzystujące kohorty badania Cancer Prevention Study II przeprowadzonego przez American Cancer Society oraz badania przesiewowego PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) wykazało, że mikrobiota jamy ustnej, zwłaszcza bakteryjna i grzybowa, gra istotną rolę w rozwoju raka trzustki.

Bakterie przyzębia – silny związek

Spośród 122 000 uczestników, od których pobrano wymazy z jamy ustnej, u 445 po prawie dziewięciu latach obserwacji wystąpił rak trzustki. Badacze połączyli ich w pary z 445 osobami zdrowymi w celu porównania mikrobioty ich jam ustnych. 

Opublikowane w JAMA Oncology ¹  wyniki wykazują, że trzy główne bakterie chorobotwórcze znane ze związku z chorobami przyzębia (Porphyromonas gingivalis, Eubacterium nodatum, Parvimonas micra) znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia choroby.

Pełna analiza genomów bakteryjnych wykazała, że łącznie 21 gatunków wpływa na ryzyko wystąpienia raka trzustki. Niektóre z nich działają ochronnie, inne są zaś szkodliwe. Taksony te prawdopodobnie mają związek ze szlakami metabolicznymi, które mogą sprzyjać nowotworowym zmianom w komórkach trzustki podczas ich przemieszczania się z jamy ustnej do trzustki. 

Candida a rak trzustki

Analiza grzybowej mikrobioty jamy ustnej – parametru rzadko badanego w tym kontekście – wykazała, że rodzaj Candida ma związek z podwyższonym ryzykiem raka trzustki. 

Candida tropicalis i Candida spp mają związek z większym ryzykiem, natomiast C. albicans wykazuje odwrotną korelację. Wśród gatunków rodzaju Malassezia tylko M. globosa ma związek z rakiem i działa ochronnie. 

Badacze informują też, że potwierdzili obecność rodzaju Candida w próbkach biologicznych pochodzących z nowotworowych tkanek trzustki pacjentów dotkniętych rakiem. Oznacza to ponowne potwierdzenie hipotezy przemieszczania się tego grzyba do guza i jego bezpośredniej roli w karcinogenezie. 

Droga do wczesnej diagnostyki i lepszego poznania czynników ryzyka

Aby ocenić wpływ tych mikroorganizmów rozpatrywanych łącznie, badacze obliczyli dla każdego uczestnika badania wskaźnik Microbial Risk Score (MRS) obejmujący 27 gatunków bakterii i grzybów związanych z występowaniem raka. Okazało się, że każdy wzrost MRS o 1 odchylenie standardowe wiąże się z prawie 3,5 razy większym ryzykiem wystąpienia raka trzustki (OR (Odds Ratio) 3,44). 

Według autorów wskaźnik MRS był odtwarzalny w obu kohortach, co sugeruje, że mikrobiota jamy ustnej może w przyszłości być wykorzystywana w profilaktyce pierwotnej jako biomarker do diagnozowania pacjentów wysokiego ryzyka.

Mówiąc bardziej ogólnie, dane pochodzące z tego badania są argumentem za hipotezą, zgodnie z którą zdrowie jamy ustnej i zębów jest ważnym czynnikiem profilaktyki raka trzustki. Trzeba jeszcze lepiej poznać mechanizm wspomagania procesu nowotworzenia przez społeczności grzybów i bakterii bytujących w jamie ustnej.

Warto więc kontynuować badania w tym kierunku.

Zazwyczaj uważamy, że oporność na antybiotyki to wojna toczona wyłącznie za pomocą antybiotyków. Logika jest znana: jeśli nadużywasz antybiotyków, bakterie, które przeżyły, adaptują się i stają się „superbakteriami”. Jednak przełomowe nowe badania pokazują, że pogląd ten jest niepełny.

Badania opublikowane w czasopiśmie npj Antimicrobials & Resistance ¹ pokazują, że leki, które na co dzień trzymasz w swojej apteczce, a konkretnie leki niebędące antybiotykami, takie jak ibuprofen i acetaminofen, aktywnie uczestniczą w ekosystemie Twojego jelita. Co zaskakujące, mogą one trenować bakterie do odporności na antybiotyki, nawet jeśli w ogóle ich nie bierzesz.

Zaskakujące odkrycie w Twojej apteczce

Naukowcy z Uniwersytetu Południowej Australii zbadali, jak Escherichia coli, powszechnie występująca bakteria jelitowa, reaguje na standardowe leki niebędące antybiotykami. Nie ograniczyli się oni jedynie do umieszczenia leków na płytce petryjskiej, ale starannie odtworzyli „stężenia odpowiednie dla jelit”, aby dokładnie naśladować procesy zachodzące w organizmie po połknięciu tabletki.

Wyniki były zaskakujące. Chociaż leki te nie zabijają bakterii, powodują ich stres. Badanie wykazało, że popularne środki przeciwbólowe, ibuprofen i acetaminofen (paracetamol), znacznie zwiększają tempo mutacji E. coli. Kiedy bakterie te zostały później poddane działaniu cyprofloksacyny (standardowego antybiotyku), rozwinęły odporność znacznie szybciej niż bakterie, które nie miały kontaktu z lekami przeciwbólowymi.

Mechanizm „pompy zęzowej”

W jaki sposób środek przeciwbólowy blokuje działanie antybiotyku? Mechanizm ten jest elegancki i fascynujący z naukowego punktu widzenia. Naukowcy odkryli, że leki te przełączają określone przełączniki genetyczne wewnątrz bakterii.

Przełączniki te włączają tak zwaną pompę wypływową (sidenote: Pompy wypływowe Białka transportowe komórek (w tym kontekście konkretnie AcrAB-TolC), które bakterie wykorzystują do aktywnego usuwania substancji toksycznych z wnętrza komórki. W tekście opisano je jako działające jak wewnętrzna „pompa zęzowa”, która wypłukuje zarówno lek, jak i antybiotyk. ) . Można to porównać do pompy zęzowej na przeciekającym statku. Bakterie wyczuwają chemiczny stres wywołany przez środek przeciwbólowy i zaczynają intensywnie pompować, aby go wypłukać. Problem? Pompa ta nie jest specyficzna. Po aktywacji nie tylko wypycha środek przeciwbólowy, ale także mechanicznie wypłukuje antybiotyki. 

„Efekt koktajlu”

W badaniu symulowano również jednoczesne przyjmowanie wielu leków, co jest częste w przypadku osób starszych. Kiedy bakterie zostały poddane działaniu dwóch leków niebędących antybiotykami jednocześnie (np. ibuprofenu i diklofenaku), zagrożenie uległo zmianie.

Chociaż liczba mutantów niekoniecznie gwałtownie wzrosła, to wzrosła siła ich odporności. Niektóre mutacje powstałe w wyniku działania tych koktajli leków wykazały aż 64-krotny wzrost odporności w porównaniu z normalnymi bakteriami. Oznacza to, że bakterie nie były tylko odporne, ale praktycznie niewrażliwe na standardowe leczenie antybiotykami.

Nie jest to powód do paniki ani zaprzestania przyjmowania niezbędnych leków. Zmienia to jednak sposób, w jaki postrzegamy nasze ciała. Jelita są środowiskiem adaptacyjnym, a popularne leki działają jak czynniki biologiczne, które mogą nieumyślnie wzmocnić bakterie. Zrozumienie tego pomaga nam mądrzej korzystać z tych narzędzi.

Często postrzegamy oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR) jako bezpośrednią konsekwencję nadużywania antybiotyków. Jednak nowe, przekonujące badanie opublikowane w czasopiśmie npj Antimicrobials & Resistance zmienia ten paradygmat, ujawniając, że powszechnie stosowane leki „niebędące antybiotykami”, które pacjenci prawdopodobnie przyjmują codziennie, mogą być cichymi czynnikami napędzającymi ten globalny kryzys zdrowotny, szczególnie w placówkach opieki nad osobami starszymi ¹.

Ukryte czynniki w apteczce

Wiemy, że mikrobiom jelitowy jest złożonym ekosystemem. Naukowcy zbadali, jak Escherichia coli, powszechnie występujący w jelitach patogen, reaguje na dziewięć powszechnie stosowanych leków niebędących antybiotykami (NAM), często przepisywanych w domach opieki dla osób starszych (RACF), w tym ibuprofen, acetaminofen (paracetamol) i atorwastatynę. Naukowcy z Uniwersytetu Południowej Australii nie po prostu wrzucili leki do szalki Petriego, ale stworzyli model konkretnych „stężeń istotnych dla jelit”, aby odzwierciedlić rzeczywiste środowisko fizjologiczne pacjenta przyjmującego te leki doustnie.

Wydaje się, że leki te nie są biologicznie obojętne w odniesieniu do ewolucji bakterii. Chociaż nie zabijają one bakterii tak jak antybiotyki, wywierają na nie presję, która zasadniczo zmienia ich zachowanie. W szczególności badanie skupiało się na tym, czy te powszechnie stosowane leki mogą nasilać mutagenezę (sidenote: Mutageneza Proces biologiczny, w wyniku którego dochodzi do zmiany informacji genetycznej organizmu, powodując mutację. ) , gdy bakterie są również narażone na działanie cyprofloksacyny, antybiotyku z grupy fluorochinolonów, często stosowanego w leczeniu zakażeń dróg moczowych u osób starszych.

Kiedy środki przeciwbólowe naśladują antybiotyki

Najsilniejszymi czynnikami powodującymi oporność nie były mało znane leki, ale powszechnie stosowane środki przeciwbólowe. Dane wykazały, że ibuprofen i acetaminofen znacznie zwiększały częstotliwość mutacji u bakterii E. coli. Po ekspozycji na te środki przeciwbólowe wraz z cyprofloksacyną bakterie znacznie szybciej rozwinęły wysoką oporność niż w przypadku samego antybiotyku.

Odkryty mechanizm jest zarówno wyrafinowany, jak i niepokojący. Naukowcy wykorzystali sekwencjonowanie całego genomu (sidenote: Sekwencjonowanie całego genomu Kompleksowa metoda laboratoryjna stosowana do określenia pełnej sekwencji DNA genomu organizmu. Naukowcy wykorzystali tę technikę do zlokalizowania konkretnych mutacji w genach odpornościowych, takich jak GyrA, MarR i AcrR. ) , aby zidentyfikować kluczowe mutacje: nie tylko w genie GyrA (sidenote: Gen GyrA Gen kodujący specyficzną podjednostkę enzymu gyrazy DNA, który działa jako główny cel biologiczny antybiotyków z grupy fluorochinolonów, takich jak cyprofloksacyna. Mutacje w tym genie mogą uniemożliwić skuteczne wiązanie antybiotyku, prowadząc do oporności. ) , który jest celem działania antybiotyku, ale także, co istotne, w genach MarR i AcrR, regulujących pracę pomp wypływowych. Co istotne, stwierdzono, że obecność popularnych środków przeciwbólowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen, powoduje nadekspresję pompy wypływowej (sidenote: Pompy wypływowe Białka transportowe komórek (w tym kontekście konkretnie AcrAB-TolC), które bakterie wykorzystują do aktywnego usuwania substancji toksycznych z wnętrza komórki. W tekście opisano je jako działające jak wewnętrzna „pompa zęzowa”, która wypłukuje zarówno lek, jak i antybiotyk. ) AcrAB-TolC przez bakterie. Działanie to przypomina aktywację przez bakterie wewnętrznej „pompy zęzowej” w celu wydalenia leku, co jednocześnie wypłukuje antybiotyk i, co niepokojące, utrwala oporność genetyczną.

Mnożnik polipragmazji

W badaniu posunięto się o krok dalej, symulując „polipragmazję (sidenote: Polipragmazja Jednoczesne stosowanie wielu leków przez jednego pacjenta. Praktyka ta jest powszechna w placówkach opieki nad osobami starszymi i wykazano, że znacznie zwiększa poziom oporności bakterii na antybiotyki narażonych na działanie kombinacji leków. ) ”, czyli stosowanie wielu leków, co jest standardem w przypadku wielu starszych pacjentów. Kiedy bakterie E. coli zostały poddane działaniu dwóch NAM jednocześnie (np. ibuprofenu i diklofenaku), wyniki były zaskakujące. Chociaż częstotliwość mutacji niekoniecznie wzrosła gwałtownie, poziom oporności zdecydowanie się zwiększył. Niektóre mutacje wykazały aż 64-krotny wzrost oporności na cyprofloksacynę w porównaniu z typem dzikim. Sugeruje to, że „koktajl” leków standardowo stosowanych w opiece nad osobami starszymi może tworzyć idealne warunki do rozwoju „superbakterii”. Wniosek dla nas nie polega na zaprzestaniu przepisywania leków przeciwbólowych, ale na spojrzeniu na te leki z nowym szacunkiem. Są one aktywnymi uczestnikami środowiska mikrobiologicznego, zdolnymi do przyspieszenia mechanizmów oporności, które zagrażają zdrowiu publicznemu.