Именно здесь, в лабиринтах кишечника человека, препарат энтакапон, применяемый при болезни Паркинсона, ведет непреднамеренную войну. В результате открытия, которое может изменить наше представление о взаимодействии лекарственного средства и микробиома, ученые выявили непредвиденное влияние энтакапона на бактериальные сообщества кишечника, что расширяет его активность далеко за пределы известных неврологических эффектов.

Энтакапон: Мастер железного обмана 

Энтакапон уже давно известен как незаменимое средство для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, повышающее эффективность леводопы за счет подавления ее распада. Тем не менее, по мере прохождения через пищеварительный тракт этот препарат проявляет удивительную способность к молекулярному обману. Энтакапон связывает железо с поразительной эффективностью, действуя как хелатирующий агент, который выводит доступное железо из кишечника. 

Железо, основное питательное вещество как для человека, так и для микробов, внезапно стало дефицитным. Последствия этого истощения сказываются на микробиоме, избирательно истощая одни популяции бактерий, и позволяя другим процветать.

Этот едва заметный, но глубокий сдвиг в микробном балансе может помочь объяснить, почему пациенты по-разному реагируют на терапию энтакапоном. Наличие или отсутствие ключевых видов бактерий, многие из которых играют решающую роль в метаболизме лекарств и регуляции иммунной функции, может определять эффективность препарата или вносить вклад в развитие нежелательных эффектов.

Скрытый риск: Энтакапон и рост резистентных микробов 

Возможно, самым неожиданным и вызывающим тревогу результатом этого исследования является выделение устойчивых к антибиотикам и вирулентных штаммов бактерий. Дефицит железа, вызванный энтакапоном, по-видимому, благоприятствует микробам, обладающим генетическими приспособлениями, которые позволяют им выживать в этих сложных условиях.

Среди них есть бактерии, содержащие гены, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам (AMR), что повышает вероятность того, что длительное применение энтакапона может способствовать повышению риска развития инфекций, устойчивых к лекарственным средствам.

Это открытие особенно важно, учитывая растущий глобальный кризис устойчивости к противомикробным препаратам. Если энтакапон косвенно способствует созданию среды, в которой активизируется развитие устойчивых бактерии, это поднимает на новый уровень сложность лечения болезни Паркинсона и влияние на здоровье пациентов.

Следует ли клиницистам проводить скрининг микробиомного состава пациента перед назначением энтакапона? Могут ли сопутствующие методы лечения, такие как целенаправленный прием препаратов железа, смягчить эти последствия? Эти вопросы требуют срочного изучения. 

Последствия для лечения: Переосмысление лечения болезни Паркинсона

Сложная взаимосвязь между лекарствами и микробиомом -только на начальной стадии понимания, но это исследование указывает на необходимость более целостного подхода к лечению болезни Паркинсона. Одним из многообещающих вмешательств является определение сроков приема препаратов железа.

Поскольку пероральный прием железа может снизить всасывание энтакапона, прием добавок в другое время суток или даже разработка систем адресной доставки для восполнения уровня железа в кишечнике могут помочь восстановить микробный баланс, не снижая эффективность лечения. 

Кроме того, подходы точной медицины могут улучшить терапию энтакапоном, учитывая уникальный состав микробиома пациента. Если определенные микробные характеристики указывают на более высокий риск дисбактериоза, врачи могут скорректировать дозировки препарата или рассмотреть альтернативные методы лечения. Это исследование служит убедительным напоминанием нам о том, что ни одно лекарство не действует изолированно.

Наш все более урбанизированный образ жизни означает, что дети все меньше и меньше контактируют с природой в повседневной жизни. Это сказывается на микробиоте, причем микробиота детей, проживающих в сельских районах, отличается от таковой детей, проживающих в городах. Это может частично объяснить более высокую частоту аутоиммунных заболеваний у городских детей.

Микробиота: природа всегда побеждает

Озеленение детских садов положительно влияло на микробный состав в помещениях и микрофлору кишечника, слюны и кожи детей, при этом в последних наблюдались долгосрочные сдвиги в сторону нового равновесия, с увеличением относительного содержания полезных бактерий.

Кроме того, в микробиоте содержалось меньше потенциально опасных микроорганизмов.

Это важно, поскольку мы знаем, что сбалансированная микробиота способствует нормальному функционированию иммунной системы.

Когда биоразнообразие идет рука об руку с иммунитетом 

Эффекты, наблюдаемые у детей через два года, потенциально могут лечь в основу стратегии оптимизации городских пространств. Восстановление биоразнообразия в городской среде могло бы помочь уменьшить количество патогенных микроорганизмов в городах, что, в свою очередь, может снизить заболеваемость, связанную с дисбалансом микробиоты. Однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения любого реального влияния на возникновение иммуноопосредованных заболеваний. А пока что разрешайте своим детям побольше играть на свежем воздухе!

Основным принципом в биологии является адаптация к окружающей среде путем естественного отбора. Это часто иллюстрируется на примере небольшого насекомого — перченой моли. Имея в основном белый окрас, эти мотыльки долгое время не обращали на себя внимание хищников, поскольку хорошо маскировались на фоне белых стволов березовых деревьев. С наступлением промышленной революции все изменилось. Стволы деревьев потемнели и белые мотыльки стали выделяться на их фоне. Корма для птиц прибавилось, а популяция белых мотыльков резко пошла на убыль. Единственными, кому удалось выжить, были теперь уже невидимые темные мотыльки, популяция которых быстро увеличилась. Под давлением окружающей среды окраска перечной моли стала в основном темной.

Грибы, адаптированные к теплу нашего тела¹

Тот же механизм работает и для глобального потепления. В условиях постепенного повышения температуры флора и фауна эволюционируют, отбирая наиболее приспособленных особей. Например, некоторые грибы способны выживать при температуре выше 30 °C в течение нескольких поколений. Проблема: температура нашего тела, которая составляет 37 °C, всегда была одним из двух (наряду с иммунной системой) механизмов защиты от грибковых инфекций!

Как люди и млекопитающие в целом справятся с более термостойкими патогенами? К сожалению, вопрос уже не является чисто теоретическим: в 2010 году устойчивые к повышенной температуре штаммы Candida auris неожиданно появились сразу на трех континентах.

Глобальное потепление и здоровье: люди адаптируются, патогены не исключение ²

Борьба будет еще более трудной, поскольку человечество одновременно с другими живыми организмами уже страдает от последствий глобального потепления. И хотя наши потомки, возможно, будут лучше переносить экстремальные температуры, изменение климата окажет серьезное влияние на нашу пищеварительную и иммунную системы, даже на психическое здоровье (экологическая тревога). Совокупность воздействий, которым подвергается индивид начиная от момента зачатия до смерти, называется «экспосомом (sidenote: Exposome В 2005 году в статье, опубликованной в журнале Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, доктор Кристофер Уайлд впервые дал определение экспосоме как «воздействию окружающей среды в течение всей жизни (включая факторы образа жизни), начиная с пренатального периода и далее. Это сложное и динамичное представление, объединяющее химическую, микробиологическую, физическую, рекреационную и лекарственную среду, образ жизни, диету и инфекции».
Source ) ».

С точки зрения инфекций нас ожидает беспокойное будущее: ожидается, что более 50% инфекционных заболеваний будут протекать хуже из-за изменений климата, а к 2030 году ожидается увеличение частоты диарейных заболеваний на 10% (загрязнение питьевой воды во время наводнений, высокие температуры в пользу определенных вирусов и т. д.).

Словом, нам придется выживать в ухудшившейся эпидемиологической обстановке, имея более слабое здоровье. Парадоксально, но борьба с этими заболеваниями увеличит наш углеродный след... и, следовательно, беспокойство об экологической ситуации?

Известно, что кофе обладает полезными свойствами. Но как именно он влияет на микробиоту?  

Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи из Гарвардского университета (США) и Университета Тренто (Италия) проанализировали кишечную микробиоту и потребление кофе среди более чем 22 000 добровольцев, принимавших участие в англо-американской исследовательской программе.  

Они разделили участников на три группы:  

• «Непьющие», которые выпивали менее трех чашек кофе в месяц; 
• «Заядлые любители», которые выпивали более трех чашек в день; 
• «Умеренно пьющие», которые выпивали от трех чашек в месяц до трех чашек в день. 

Непьющие против заядлых любителей: различные эффекты 

Они обнаружили, что микробиота любителей кофе заметно отличается от микробиоты тех, кто его не пьет. Анализ выявил положительную реакцию 115 видов бактерий на напиток. 

Оказалось, что малоизученный до сих пор бактериальный штамм Lawsonibacter asaccharolyticus тесно связан с потреблением кофе. Ученые подсчитали, что численность его представителей в 4,5–8 раз выше в микробиоте «заядлых любителей», чем у «непьющих», и в 3,4–6,4 раза выше у «умеренно пьющих», чем у «непьющих». 

Проанализировав другой набор данных по нескольким тысячам человек в 25 разных странах, исследователи подтвердили, что наличие L. asaccharolyticus действительно связано с потреблением кофе и что эта связь не зависит от страны или образа жизни.

Дело не в кофеине 

Для подтверждения прямой связи роста L. asaccharolyticus с потреблением кофе, бактерию культивировали in vitro в жидкой среде с добавлением кофе и без него. Бактерии росли быстрее в присутствии кофе, даже если он не содержал кофеин, а значит не кофеин является причиной ускорения роста. 

Стимуляция L. asaccharolyticus может быть связана с хлорогеновой кислотой, полифенолом кофе, известным своими полезными свойствами. Хлорогеновая кислота метаболизируется бактериями микробиоты в различные молекулы, в частности, в хинную кислоту. Ученые выявили связь между высоким уровнем L. asaccharolyticus и повышенным содержанием хинной кислоты в крови.

Далее исследователям предстоит выяснить, стимулируют ли какие-либо продукты, помимо кофе, рост полезных бактерий. Тесты на наличие полезных бактерий в пище позволят разрабатывать персонализированные диеты. ³

Поговорка «Хорошо ешь, хорошо спишь» верна — связь между пищеварительной системой и мозгом действительно существует. Это двусторонняя связь между сном и микробиотой, затрагивающая ось кишечник — головной мозг. Каким образом кишечная микробиота влияет на сон? На этот вопрос попыталась ответить команда исследователей. ¹

Роль микробиоты и бутирата у мышей 

На первом этапе ученые сравнили сон мышей с нормальной кишечной микробиотой и безмикробных мышей.

Результат: отсутствие кишечной микробиоты изменило структуру цикла сон-бодрствование в световой и темновой фазах. Ранее было показано, что лишение сна снижает уровень бутирата (фекального и гипоталамического) у мышей без патогенной микробиоты, но не у безмикробных мышей. 

Далее было показано, что бутират, продуцируемый кишечными бактериями, модулирует функцию нейронов и способствует сну у грызунов. Как? Путем ингибирования активности орексина в нейронах латеральной области гипоталамуса. 

Подтверждено на людях 

Чтобы подтвердить влияние дисбиоза кишечника и изменений в метаболизме бутирата на нарушение сна у пациентов с бессонницей, необходимо доказать связь между этими факторами и поведением во сне через метаболические пути. Новое исследование образцов стула пациентов с бессонницей и здоровых добровольцев показало, что у первых снижено альфа-разнообразие (sidenote: альфа Количество видов, сосуществующих в данной среде. ) и значимо меньше бутират-продуцирующих бактерий (39 видов). Недостаток сна объясняет пониженный уровень бутирата в сыворотке крови.

Поговорка «Хорошо ешь — хорошо спишь» может быть верна, ведь состояние желудка влияет на сон. Как? Через кишечную микробиоту, знаменитое сообщество кишечных бактерий. И чтобы доказать это, ученые провели серию интересных экспериментов. ¹

Микробиота важна для сна мышей 

First, the scientists were interested in mice: some with a "healthy" gut microbiota, others with no gut microbiota (sterile gut). The result? The mice with no microbiota had sleep that was completely out of sync. Their day-night cycle was disrupted, as though they had forgotten to wind their inner biological clocks. But what was the precise role of the microbiota in their sleep?

Сначала ученые исследовали мышей с нормальным и стерильным кишечником. Каковы результаты? У мышей без микробиоты наблюдалась десинхронизация сна. Их суточные ритмы были нарушены, словно сбились внутренние часы. Но какова в этом роль микробиоты?

Здесь в дело вступает бутират, метаболит, вырабатываемый кишечными бактериями. Этот микроскопический химический «посланник», вероятно, напрямую воздействует на мозг, особенно на латеральный гипоталамус, ключевую зону сна, регулирующую бодрствование. Бутират способствует засыпанию, воздействуя на нейронную активность. 

А у людей? 

Чтобы выяснить это, исследователи сравнили кишечную флору людей с бессонницей и тех, кто хорошо спит. Вердикт: бессонница связана с дисбалансом микробиоты, в том числе с дефицитом бутират-продуцирующих бактерий. Результат: меньше бутирата — хуже качество сна. Наблюдения на мышах подтвердились и у людей. 

Но на этом история не заканчивается. Ученые пересадили кишечную флору человека с бессонницей мышам. И знаете что? У этих мышей развилось расстройство сна, сходное с человеческой бессонницей. К счастью, введение бутирата натрия вернуло мышам нормальный сон. 

Все это может помочь найти новые методы лечения бессонницы. Возможно, однажды пробиотики станут дополнением к травяному чаю для улучшения сна. В любом случае, для хорошего сна необходимо заботиться о микробиоте. 

Несмотря на успехи феминисток 2000-х, молодых людей и девушек намного больше смущают вопросы о женских гениталиях, чем представителей старших поколений. Женщины за сорок чаще покупают «освежающие» интимные дезодоранты, в то время как молодежь предпочитает вульвопластику (sidenote: Вульвопластика пластическая операция на вульве, направленная на увеличение или уменьшение размера или объема больших половых губ. ) ¹, заботясь больше о внешнем виде. Кажется, у каждого поколения - свое представление об интимности. Тем не менее, гигиена и здоровье интимной зоны важны в любом возрасте; эти советы помогут развеять связанные с ними стереотипы.

Женские гениталии — анатомически малоизученная и табуированная тема, даже среди самих женщин. Медицинским работникам часто трудно понять жалобы пациенток из-за нечетких объяснений или путаницы между вульвой (наружная часть) и влагалищем (внутренняя часть) ¹.

Раз мы уже здесь, давайте рассмотрим остальные отверстия. Женская промежность содержит три отверстия в следующем порядке с передней стороны: 

• наружное отверстие уретры, соединенное через уретру с мочевым пузырем, который накапливает мочу и обеспечивает ее выведение наружу при мочеиспускании ²
• вход во влагалище (половая система) 
• анальное отверстие (анус) (пищеварительная система) 

Также выделяют:

Наша интимная зона не является исключением; как и другие органы, она — дом для нескольких микробиот, а именно:

Микробиота вульвы, влагалища и перианальной области меняется со временем. Возраст, половые гормоны и внешние факторы (загрязнение, стресс, антибиотики и др.) влияют на вагинальную микробиоту ⁴. Дисбаланс, например, при снижении уровня эстрогена в менопаузе, приводит к потере лактобацилл, повышению pH и, как следствие, дисбиозу влагалища ⁷. Анальная микробиота зависит от питания и стресса: последний вкупе с тревогой вызывает воспаление, способствующее развитию патогенных бактерий в желудочно-кишечном тракте, которые затем попадают в перианальную область ¹.

Близость мочеиспускательного, вагинального и анального отверстий способствует обмену микрофлорой между этими тремя областями, включая потенциальное инфицирование влагалища кишечной палочкой Escherichia coli из перианальной области ¹.

Парадоксально, но неправильная интимная гигиена может нарушить микрофлору. Чрезмерно агрессивное (особенно неподходящими средствами) или частое (более одного раза в день) мытье вульвы может повредить ее естественный защитный барьер. Вода сама по себе может вызывать сухость, зуд и жжение ⁸. Ароматизированное мыло, интимные спреи, лубриканты и дезодоранты, используемые женщинами для устранения запаха, зуда, боли и сухости, часто дают обратный эффект ⁴. 

Распространенная ошибка — эпиляция воском или бритье всей вульвы ^1,9. Это модное явление затрагивает 84% американских женщин в пременопаузе, причем для двух третей из них это ежедневная или еженедельная практика. Хотя это часто оправдывают гигиеной, на самом деле это вредит, облегчая проникновение бактерий и вирусов. У женщин, полностью удаляющих волосы с вульвы, выявлены изменения в вагинальной микробиоте ⁹.

Тесная синтетическая одежда, создавая теплую и влажную среду, способствует размножению патогенов, что может вызывать зуд и урогенитальные проблемы ¹.

Почему существует такой разрыв между теорией и практикой? Есть много причин: 

• слишком мало женщин получают информацию о правилах гигиены от врачей: 52% опрошенных никогда не получали такой информации, а 25% — только один раз
• частая путаница между вульвой и влагалищем искажает понимание информации
• самые глупые мифы часто оказываются наиболее живучими ¹. 

Важность этой проблемы обусловлена тем, что вульва — первая линия защиты женской половой системы ¹⁰.

Как сохранить микробиоту и защитную гидролипидную пленку женских половых органов? С помощью процедур ухода за вульвой, учитывающих возрастные и индивидуальные потребности. 

Необходимо соблюдать 3 основных принципа ¹⁰:
- мыть только снаружи (= вульву, без подмывания влагалища), спереди назад (сначала вульва, затем анус)
- чистыми руками, без мочалки (которая может содержать бактерии)
- один раз в день. Частое наружное мытье оправдано только для женщин с частой диареей, из-за более частого опорожнения кишечника. Или во время менструации, когда может потребоваться повторное подмывание в течение дня.

Здоровая вагинальная микробиота зависит от хорошей интимной гигиены. Но иногда требуется дополнительная помощь для увеличения количества полезных бактерий в микробиоте:

Устойчивые к антибиотикам кишечные инфекции, вызванные длительным применением антибиотиков или хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), становятся все более серьезной проблемой, особенно в больницах. Основные виновники: патогенные бактерии пищеварительного тракта, такие как Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae. Столкнувшись с этой устойчивостью, исследователи обратились к неожиданному решению: использованию «хороших» кишечных бактерий для борьбы с вредными. Недавно они обнаружили особенно эффективную группу полезных бактерий, которая может стать естественной альтернативой антибиотикам.

Выигрышный коктейль: сила полезных бактерий  

Ученые разработали смесь из 18 штаммов комменсальных бактерий, получившую название F18-mix, из кишечной микробиоты здоровых людей. Смесь протестировали на мышах и получили удивительные результаты в виде снижения численности Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae в кишечнике при сохранности полезных бактерий.  

В чем секрет? Бактерии F18-mix уничтожают патогенные бактерии, конкурируя с ними за определенные сахара в кишечнике, такие как глюконат. Получая преимущество, они лишают вредные бактерии источника пищи и мешают им размножаться в кишечнике. 

На пути к новым микробным методам лечения?  

F18-mix не только вытесняет устойчивые к антибиотикам патогенные бактерии: исследователи показали, что у мышей с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит или болезнь Крона, она также помогает облегчить симптомы заболевания и уменьшить воспаление.  

Несмотря на обнадеживающие результаты, исследование все еще находится на экспериментальной стадии. Поскольку эксперименты проводились на мышах, потребуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эффективность у людей. Однако резистентным бактериям стоит учесть: наша микробиота способна изменить правила игры, революционизируя лечение в будущем. 

Каждый год, во время Всемирной недели осведомленности о резистентности к противомикробным препаратам, ВОЗ предупреждает общественность о том, что чрезмерное использование антибиотиков способствует колонизации кишечника патогенами, устойчивыми к антибиотикам. К таким патогенам относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, такие как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae. Эти бактерии вызывают серьезные инфекции, особенно в больницах и среди пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК)

В борьбе с устойчивостью к антибиотикам перспективной альтернативой становятся комменсальные бактерии из кишечной микробиоты. Трансплантация фекальной микробиоты, по-видимому, снижает численность патогенных энтеробактерий, но ее результаты до сих пор неоднозначны и вызывают опасения по поводу безопасности.

Отсюда альтернатива, представленная в исследовании, опубликованном в Nature ¹: определить комбинацию специфических комменсальных бактерий, способных уничтожать энтеробактерии, и определить механизм их действия. 

Победная комбинация из 18 штаммов  

Анализируя образцы стула пяти здоровых доноров, исследователи выделили 124 бактериальных штамма. Среди протестированных комбинаций они определили группу из 18 синергетических штаммов, получившую название F18-mix, которая значимо снизила численность Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli у безмикробных мышей.

F18-mix, по-видимому, избирательно воздействует на энтеробактерии, не затрагивая другие комменсальные бактерии, тем самым сохраняя экологический баланс в кишечнике и уничтожая патогены.  

Ключом к конкуренции между F18-mix и Enterobacteriaceae, по-видимому, является доступ к источникам углерода, и в частности к глюконату. Лишая энтеробактерии этого сахара, необходимого для их роста, F18-mix получает преимущество и предотвращает их размножение. 

На пути к микробной терапии?  

Исследователи также проверили эффективность F18-mix на модели мышей, получавших микробиоту от пациентов с болезнью Крона или колитом. Они наблюдали не только снижение численности Enterobacteriaceae, но и увеличение разнообразия микробиоты. У мышей, предрасположенных к колиту, F18-mix даже удалось снизить гистологические показатели колита и биомаркеры воспаления кишечника.  

Это исследование открывает возможности для целенаправленной микробной терапии энтеробактериальных инфекций. Комменсальная флора может стать перспективной альтернативой антибиотикам, снижая риск развития резистентности. Однако эти результаты были получены в контролируемых условиях на мышиной модели. Для демонстрации их применимости к человеку потребуются дальнейшие исследования.