La microbiota intestinal regula comportamientos similares al insomnio a través del eje intestino-cerebro

Aunque se sabe que el sueño tiene una conexión bidireccional con la microbiota intestinal, los mecanismos subyacentes se desconocen en gran medida. Sin embargo, parece que ciertos metabolitos derivados del intestino pueden afectar a algunos comportamientos del anfitrión, como el comportamiento ansioso. Además, algunos estudios clínicos han observado alteraciones en la microbiota intestinal de personas con insomnio crónico.

Wang et al. trataron de aclarar cómo la microbiota intestinal podría afectar
al comportamiento del sueño. Para ello, estudiaron el comportamiento de sueño-vigilia en ratones carentes de patógenos específicos (CPE) y axénicos. Los ratones axénicos están libres de TODOS los microorganismos, incluidos los mientras que los ratones CPE están libres de una lista específica de patógenos mediante pruebas rutinarias. El registro de 24 horas de electroencefalograma (EEG) y electromiograma (EMG) ambulatorio mostró que los ratones axénicos tenían un menor tiempo de vigilia y sueño REM respecto de los ratones CPE. Para identificar los metabolitos específicos que intervienen en los cambios de comportamiento relacionados con el sueño en los que interviene la microbiota intestinal, los autores estudiaron muestras de heces y tejido del hipotálamo mediante metabolómica dirigida. Se observó que el butirato, el ácido graso de cadena corta derivado de la microbiota intestinal, era el modulador más significativo del comportamiento del sueño. Además, la administración oral de tributirina, un precursor de la administración de butirato, conllevó una reducción significativa del 39,50 % de la vigilia y un aumento del 77,99 % del sueño REM. Parece que el mecanismo subyacente es que la tributirina inhibe la actividad de la neurona orexina del hipotálamo lateral.

Mediante el estudio en seres humanos, los autores también observaron una disminución de 39 productores de butirato en pacientes con insomnio en comparación con los testigos. Por último, los autores también demostraron que los ratones axénicos que recibieron
microbiota de pacientes con insomnio presentaban alteraciones del sueño, que se recuperaban con una suplementación con butirato. En conclusión, el estudio pone de relieve las posibilidades del butirato como agente terapéutico para aliviar trastornos del sueño.

^{Wang Z, Wang Z, Lu T, et al. Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis. Mol Psychiatry 2025; 30: 2597-611.}

La toxina de distensión citoletal derivada de Campylobacter jejuni favorece la metástasis del cáncer colorrectal

Varias bacterias protumorigénicas, como la genotóxica Escherichia coli (E. coli) y la enterotoxigénica Bacteroides fragilis (B. fragilis), se han asociado con el avance de la metástasis del cáncer. Además, se ha observado que Campylobacter productoras de toxina de distensión citoletal (TDC) aumentan en tejidos tumorales en comparación con tejidos adyacentes normales. Sin embargo, aún no se tiene un buen conocimiento de la relación entre las bacterias productoras de genotoxinas y la metástasis del cáncer.

Los autores de este estudio obtuvieron tejidos de cáncer colorrectal (CCR) primario de 34 pacientes sin tratamiento previo de quimioterapia (estadios TNM I y IIA) con metástasis a distancia en un plazo de 3 años (grupo de metástasis) y 37 pacientes que no sufrieron metástasis (grupo sin metástasis) durante 3 años de seguimiento. Observaron un enriquecimiento significativo de Campylobacter en el grupo de metástasis, y que los pacientes con Campylobacter intratumoral tenían un pronóstico notablemente peor. Además, confirmaron sus hallazgos con una cohorte de validación y una base de datos de acceso público.

La TDC es el principal factor de virulencia responsable de la patogénesis producida por Campylobacter, y en las células anfitrionas provoca daños en el ADN y el cese del ciclo celular. El grupo de metástasis expresó más subunidad TDC bioactiva tdcB y antígeno de invasión B de Campylobacter (aiBC), un factor de virulencia específico de C. jejuni. In vitro, C. jejuni aumentó significativamente la
migración celular y la capacidad de invasión de varias líneas celulares de CCR. En un modelo murino, la administración de C. jejuni aumentó la capacidad de migración e invasión en comparación con los testigos, y en otro aumentó significativamente la metástasis hepática. En conjunto, estos hallazgos demuestran que C. jejuni intestinal promueve la metástasis del CCR. Curiosamente, la capacidad prometástasis se atenuó en ausencia de tdcB. Mecánicamente, parece que la TDC activó la vía de señalización JAK-STAT que conduce a la expresión de genes de MMP y a la metástasis tumoral.

^{He Z, Yu J, Gong J, et al. Campylobacter jejuniderived cytolethal distending toxin promotes colorectal cancer metastasis. Cell Host Microbe 2024; 32: 2080-91.}

Enfermedad de Crohn quiescente, microbios sulfidogénicos y vías metabólicas del azufre: consecuencias funcionales

En la enfermedad intestinal inflamatoria quiescente, no hay inflamación activa. Sin embargo, los pacientes refieren síntomas
persistentes, especialmente en la enfermedad de Crohn (EC). Se ha comprobado que el microbioma está alterado en pacientes con EC inactiva con síntomas persistentes (ECi + S). En concreto, se ha observado que los pacientes con ECi + S tienen más microbios sulfidogénicos y vías génicas microbianas de metabolismo del azufre. Sin embargo, se desconoce el significado funcional de estos
cambios. En este estudio observacional multicéntrico, se realizó una secuenciación metagenómica indiscriminada y un perfil metabolómico de las heces de los pacientes con ECi + S. Además, se incluyeron pacientes con enfermedad de Crohn activa (ECa), con enfermedad de Crohn inactiva sin síntomas gastrointestinales persistentes (ECi-S) y con síndrome del intestino irritable con diarrea predominante (SII-D), y se compararon con los pacientes Eci + S.

Los autores observaron que los metabolitos fecales de las vías de la cisteína/metionina, los ácidos biliares y los ácidos grasos se encontraban entre los más abundantes en los pacientes con ECi + S en comparación con los otros grupos. Las diferencias
persistían incluso cuando la inflamación, es decir los niveles de calprotectina, eran inferiores. La glicina, la serina y la treonina, el glutatión, la cisteína y la metionina fueron las vías más incrementadas en el grupo ECi + S. Todas ellas son importantes vías metabólicas del azufre en el intestino humano. Además de los metabolitos, muchos genes bacterianos metabólicos del azufre estaban desregulados en el grupo ECi + S. Al integrar los conjuntos de datos metagenómicos y metabolómicos, los autores descubrieron además que la taurina y la hipotaurina, el nicotinato y la nicotinamida, la cisteína y la metionina, y la glicina, la serina y la treonina eran las principales vías metabólicas asociadas con los microbios enriquecidos en el grupo ECi + S. Dado que altas concentraciones de H2S inhiben las funciones mitocondriales del anfitrión, los resultados sugieren una relación entre los metabolitos de origen microbiano y la función mitocondrial del anfitrión en pacientes con ECi + S. En conjunto, los resultados de este estudio sugieren que las estrategias para disminuir los microbios sulfidogénicos y las vías metabólicas del azufre asociadas podrían suponer una estrategia novedosa para mejorar la calidad de vida en la enfermedad de Crohn inactiva con síntomas persistentes.

^{Golob J, Rao K, Berinstein JA, et al. Why Symptoms Linger in Quiescent Crohn’s Disease: Investigating the Impact of Sulfidogenic Microbes and Sulfur Metabolic Pathways. Inflamm Bowel Dis 2025; 31: 763-76.}

Mecanismos

La microbiota se compone de una amplia variedad de bacterias, virus, hongos y otros microorganismos que son fundamentales para la homeostasis inmunológica, hormonal y metabólica del anfitrión. A menudo nos referimos a ella como un “órgano oculto”.

Cuando este ecosistema está alterado (disbiosis) puede contribuir a una gran variedad de enfermedades, desde enfermedades
gastrointestinales hasta trastornos metabólicos y neurológicos generalizados ¹.

Al nacer, el intestino del recién nacido es estéril, pero los microorganismos del entorno, como enterobacterias, enterococos, lactobacilos y bifidobacterias lo colonizan rápidamente. La microbiota intestinal pasa por cambios dinámicos y progresivos desde la infancia hasta la
edad adulta, y se moldea por distintos factores internos y externos. Estos cambios microbianos son fundamentales para formar un microbioma estable y resistente que favorezca la salud a lo largo de toda la vida. Se calcula que, en adultos sanos, la microbiota intestinal se compone de más de 1000 especies de bacterias. Es importante señalar que esta comunidad microbiana puede afectar a la farmacodinámica de los medicamentos, bien metabolizándolos directamente o bien modificando las respuestas metabólicas e inmunitarias del anfitrión.

Los fármacos por vía oral recorren el tubo digestivo, y su absorción y metabolismo se ven afectados en cada etapa. Los fármacos que no se absorben completamente en la porción alta del tubo digestivo pueden llegar al colon. A su vez, el microbioma intestinal participa activamente en la transformación química de estos fármacos, lo que repercute en su farmacocinética, su bioactividad y su posible toxicidad.

Son varios los mecanismos por los que los fármacos influyen en la microbiota intestinal, como:

1 / efectos directos (los antibióticos pueden matar algunas especies de la microbiota, las nocivas pero también las beneficiosas, lo que provoca desequilibrios en la microbiota intestinal);

2 / alteración de la motilidad intestinal (ciertos fármacos pueden ralentizar la motilidad intestinal, lo que a su vez puede provocar una hiperproliferación de bacterias patógenas);

3 / modulación de la función inmunitaria (hay varios fármacos que pueden interactuar con la inmunidad intestinal, lo que a su vez puede repercutir en la microbiota intestinal);

4 / cambios en el pH del intestino (el equilibrio del pH desempeña una función importante en el tubo digestivo, que afecta al crecimiento y la supervivencia de distintos tipos de especies de la microbiota intestinal. Algunos fármacos pueden modificar el valor del pH del intestino, lo que afecta a la proliferación de diferentes microbios y repercute en la composición general de la microbiota intestinal);

5 / interferencia con el metabolismo microbiano (existen distintos fármacos que pueden interferir con el metabolismo microbiano, lo que puede afectar a la microbiota intestinal);

6 / cambios en la alimentación (algunos fármacos pueden cambiar el entorno dietético del intestino. Esto puede influir en la microbiota intestinal modificando la disponibilidad de nutrientes y otros compuestos que la microbiota intestinal utiliza para crecer y sobrevivir) ^2-4.

Las interacciones entre el microbioma intestinal y los fármacos no solo están determinadas por la actividad microbiana, sino también por la genética del anfitrión, la exposición ambiental y su interacción, lo que representa un desafío complejo para conseguir una terapia personalizada. Los estudios de asociación del genoma completo (EAGC) han identificado variantes genéticas humanas, especialmente en genes relacionados con la inmunidad, el metabolismo y la digestión (por ejemplo, lectinas de tipo C y lactasa) que repercuten en la composición de la microbiota intestinal.

Los ejemplos del irinotecán y del citocromo p450

El irinotecán -un medicamento contra el cáncer- se reactiva en el intestino por las enzimas microbianas y provoca diarrea grave, un efecto secundario importante de la quimioterapia. Algunas bacterias intestinales, en concreto las especies productoras de beta-glucuronidasa como Escherichia coli, Clostridium y Bacteroides producen enzimas que transforman nuevamente la SN-38G en su forma
activa SN-38 en el intestino. Esta reactivación es tóxica para las células epiteliales intestinales, lo que provoca lesiones en la mucosa, inflamación y diarrea grave de aparición tardía ³.

El microbioma intestinal puede afectar profundamente a las enzimas metabolizadoras de fármacos del anfitrión, un factor emergente en la medicina personalizada. Las enzimas del citocromo P450, en concreto la CYP3A4, están moduladas por compuestos de origen intestinal. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) pueden modular la expresión de genes enzimáticos mediante mecanismos epigenéticos. Mientras tanto, los ácidos biliares secundarios interactúan con receptores nucleares como FXR, CAR y PXR, lo que altera el metabolismo de los fármacos ³.

Estrategias para reducir los daños colaterales de los fármacos en el microbioma ⁵

Para proteger el microbioma intestinal, una estrategia clave consiste en evitar, en la medida de lo posible, fármacos que sabemos que alteran el equilibrio microbiano. Minimizar la interacción directa entre los fármacos y la microbiota intestinal puede reducir los efectos negativos. Por el contrario, las estrategias restaurativas buscan reparar las comunidades microbianas tras una alteración. Entre ellas
se encuentran las modificaciones de la alimentación, los probióticos, los productos bioterapéuticos vivos y el trasplante de microbiota fecal. Las modificaciones de la alimentación actúan como terapias dirigidas a la microbiota. Por ejemplo, la fibra alimentaria favorece la proliferación de bacterias productoras de AGCC, fundamentales para la función inmunitaria, el desarrollo epitelial y el mantenimiento de un entorno intestinal anaeróbico. Los probióticos como Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Lactobacillus reuteri y Bifidobacterium spp. favorecen una colonización resistente, una modulación inmunitaria y la integridad de la barrera intestinal. Los postbióticos, compuestos por microbios inactivados o sus componentes, también presentan beneficios para la salud sin necesitar organismos vivos. Por otro lado, los productos bioterapéuticos vivos representan una nueva categoría de intervenciones médicas que utilizan microbios vivos específicamente diseñados para tratar o prevenir enfermedades, a diferencia de los complementos tradicionales ⁵.

Reparar la comunidad microbiana es algo más que recolonizar bacterias. Requiere restablecer un ecosistema equilibrado que favorezca las funciones inmunitarias, metabólicas y de barrera. Las estrategias para proteger el microbioma durante el tratamiento farmacológico se dividen en dos categorías principales: estrategias preventivas que minimizan las alteraciones causadas por los fármacos, y estrategias restauradoras que buscan reconstruir la diversidad y la función microbianas una vez producido el daño ⁵.

Seleccionar la estrategia adecuada necesita de un enfoque centrado en la precisión, adaptado al fármaco, al contexto de la enfermedad y al paciente. El éxito depende de una comprensión profunda de los principios ecológicos y bioquímicos que rigen las interacciones entra la microbiota y los fármacos. La investigación continua es fundamental para orientar la recuperación eficaz y la protección del microbioma intestinal durante y después del tratamiento farmacológico.

El intestino disbiótico en los trastornos funcionales de dolor abdominal en niños

Los trastornos funcionales de dolor abdominal (TFDA), también conocidos como trastornos funcionales gastrointestinales (TFGI), representan una de las principales etiologías de dolor abdominal crónico en la población pediátrica e implican la interacción entre factores de regulación del sistema nervioso entérico y del sistema nervioso central [1]. El sistema de clasificación actual, ROMA IV, distingue varios TFGI con predominio del dolor a partir de patrones de síntomas reconocibles, como la dispepsia funcional (DF), el síndrome del intestino irritable (SII), la migraña abdominal y el dolor abdominal funcional no especificado (DAF-NOS) ². Durante las
dos últimas décadas, numerosos estudios han investigado las posibles causas y mecanismos subyacentes de aparición, pero aún no se ha descubierto con detalle la fisiopatología, a pesar de los hallazgos de la neurogastroenterología pediátrica en términos de motilidad intestinal, moléculas de señalización, cambios en la microbiota o mecanismos epigenéticos ³.

Es posible que las modificaciones de la microbiota intestinal, conocidas como intestino disbiótico, desempeñen una función en los trastornos funcionales de dolor abdominal a través de la alteración de la inmunidad y de la integridad intestinales ^{4, 5}. En numerosos estudios se describe un nivel inferior de diversidad microbiana en los pacientes con trastornos funcionales de dolor abdominal ^{6, 7} y especies como Lactobacilli y Bifidobacteria se encuentran considerablemente alteradas ⁸. Por lo tanto, disponemos de cada vez más datos clínicos sobre el uso de probióticos en el abordaje de los trastornos funcionales, aunque faltan datos de estudios en niños ⁹.

Perspectivas de investigación

El análisis de la microbiota en 18 pacientes con TFGI proporcionó datos sobre la disbiosis intestinal en el momento del diagnóstico y sus cambios durante de un período de tres meses de tratamiento con cepas específicas de probióticos y prebióticos
(figura 1).

Pacientes. Entre 4 y 14 años de edad y con un diagnóstico de trastornos funcionales de dolor abdominal (dispepsia funcional y síndrome del intestino irritable) de acuerdo con los criterios de ROMA IV.

Intervención. Seis cepas bacterianas (Lactobacillus rhamnosus R0011, Lactibacillus casei R0215, Bifidobacterium lactis BI-04, Lactobacillus acidophilus La-14, Bifidobacterium longum BB536, Lactobacillus plantarum R1012) y 210 mg de fructooligosacáridos-inulina. Se administró una cápsula por vía oral, a diario, durante 12 semanas, y la medicación fue suministrada por profesionales sanitarios.

Resultado clínico. Se puntuó la gravedad de las molestias abdominales, la dispepsia, la flatulencia y el dolor epigástrico en una escala ordinal (calificación numérica) de diez puntos.

Se recogieron muestras fecales de los participantes antes y después del tratamiento con un kit especial de laboratorio con dos recipientes estériles, que se llevaron al laboratorio en condiciones que dependían del tiempo transcurrido desde la recogida hasta la entrega al laboratorio: si el intervalo era inferior a 24 horas, se almacenaban ambos recipientes y se transportaban en condiciones refrigeradas a 4 °C; si el período entre la deposición de las heces y la entrega al laboratorio superaba las 24 h, se almacenaba uno de
los recipientes congelado a -80 °C hasta el análisis, y el otro se refrigeraba a 4 °C. Las muestras de heces se analizaron mediante la prueba Colonic dysbiosis-basic profile (SBY 1) realizada por Synlab-Alemania. La composición de la microbiota se expresó como número de unidades formadoras de colonias (UFC) de diversas especies bacterianas y fúngicas aerobias/ anaerobias. El análisis proporcionó datos sobre pH fecal, IgA en μg/mL (rangos normales 510-2040 μg/mL), lactoferrina en μg/mL (rangos normales <7,2), calprotectina en mg/kg (rangos normales <50,0 negativo, 50-99 intermedio, >100 positivo).

En el análisis microbiano fecal se observó un aumento de la proporción de géneros bacterianos asociados a beneficios para la salud (por ejemplo, Bifidobacterium y Lactobacillus), tanto para el SII-C como para el SII-D (SII-C: 31,1 ± 16,7 % frente a 47,7 ± 13,5 %, p = 0,01; SII-D: 35,8 ± 16,2 % frente a 44,1 ± 15,1 %, p = 0,01). Por otro lado, se comprobó que los géneros de bacterias nocivas como
Escherichia, Clostridium, y Klebsiella disminuían después del tratamiento (21,3 ± 16,9 % frente a 16,3 ± 9,6 %, p = 0,02). No se observaron particularidades en los niños con DF.

Al inicio, antes de que se produjera cualquier intervención simbiótica, los perfiles de Bifidobacterium eran significativamente diferentes entre SII-C y SII-D (87,14 ± 23,19 frente a 71,37 ± 12,24; p = 0,02), con recuentos más bajos en SII-D. La administración simbiótica tuvo
un efecto significativo en los perfiles bacterianos desde el inicio hasta el final del tratamiento, tanto en el grupo SII-C como en el SII-D (cuadro 1).

Consecuencias prácticas

Los síntomas clínicos en la población del estudio disminuyeron más tras el tratamiento, con significación estadística, lo que sugiere que influir en la disbiosis intestinal también puede reducir la carga de los pacientes además de mejorar las puntuaciones clínicas.

En total, 14 (el 78 %) pacientes afirmaron que el tratamiento había funcionado (definido como ausencia de dolor). La proporción de pacientes con un alivio adecuado de los síntomas fue mayor en el grupo SII-D que en el grupo SII-C; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa (74,4 % frente al 61,9 %, p = 0,230). Tanto en el grupo SII-C como en el SII-D, las puntuaciones en la escala de Bristol mejoraron significativamente tras la intervención (valor inicial frente a después del tratamiento; 2,8 ± 0,6 frente a 3,9 ± 0,9, p = 0,03, 6,1 ± 0,9 frente a 4,1 ± 1,0, p = 0,01, respectivamente). Tanto la distensión abdominal como la flatulencia mejoraron significativamente en los grupos SII-C y SII-D (SII-C: 6,5 ± 2,8 frente a 3,7 ± 1,8, P = 0,01; SII-D: 5,9 ± 2,2 frente a 2,9 ± 1,8, P = 0,01).

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La desnutrición infantil es un grave problema de salud pública y una de las principales causas de mortalidad antes de los cinco años de edad. La desnutrición aguda moderada (DAM) se asocia a un retraso del desarrollo neurocognitivo, pero aún se desconoce la relación. Se asocia también a una disbiosis de la microbiota intestinal (MI), cuyo desarrollo se ralentiza y está marcado por un enriquecimiento en especies de Bifidobacterium y Escherichia. Es posible que estas alteraciones de la MI repercutan en el desarrollo cerebral a través del eje intestino-cerebro, debido a una absorción defectuosa de nutrientes o a la acumulación de metabolitos tóxicos. En esta comunicación entre órganos podrían intervenir indirectamente los lípidos plasmáticos, ya que los lípidos son el constituyente esencial del cerebro y están modulados por metabolitos de la MI, como los ácidos biliares.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Este estudio se realizó en la región de Mirpur (Bangladés) y comparó a 159 niños con DAM con 75 testigos bien nutridos a la edad de 12 meses. La DAM se definió por una relación peso/altura entre - 2 y – 3 puntuaciones Z. El grupo DAM se asoció significativamente con factores sociodemográficos (tipo de parto, inodoros y agua tratada–hervidor).

La DAM se asoció con una disminución de la diversidad alfa bacteriana (Shannon), un aumento de la prevalencia y abundancia de Rothia mucilaginosa y Streptococcus salivarius (figura 1), y con un aumento de la relación Bacteroidetes/ Firmicutes. No se observaron diferencias en los análisis funcionales de la MI.

En el electroencefalograma (EEG) se observó una disminución significativa de las frecuencias beta (12-30 Hz) y gamma (30-45 Hz) en la región temporal y frontal en los niños con DAM. Además, se detectó una reducción significativa de las puntuaciones de comunicación expresiva, motricidad fina y gruesa y vocalización.

Después de ajustar por tipo de parto, sexo y duración de la lactancia materna exclusiva, la DAM se asoció con cambios en el lipidoma plasmático, con un aumento de la abundancia relativa de 128 (16 %) compuestos y una disminución de 189 (24 %) (figura 2).

La integración de datos multimodales demostró que los mejores predictores de DAM a los 12 meses eran: 1) los lípidos plasmáticos (AUROC = 0,95 0,05); 2) las mediciones cerebrales y conductuales (puntuación de Wolke, EEG, puntuación de Bayley) (AUROC = 0,73 0,05, 0,71 0,10, 0,68 0,07 respectivamente); 3) el perfil taxonómico, funcional y de metabolitos predichos del microbioma fecal (AUROC = 0,56 0,07, 0,53 0,07, 0,52 0,06). Hay que señalar que el microbioma fecal desempeña una función importante en la predicción de la DAM en el análisis multimodal, a pesar de los malos resultados del microbioma fecal (figura 3).

El análisis de redes multimodales permitió predecir que una agrupación de B. fragilis, de vías de fermentación del piruvato, de ceramidas plasmáticas, de EEG y de comunicación expresiva estaba estrechamente correlacionada con un buen estado nutricional a los 12 meses. Por último, el efecto más fuerte como interacción entre especies se observó entre R. mucilaginosa y S. salivarius, cuya presencia combinada amplificó la predicción de DAM a los 12 meses.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio demuestra la importancia de la MI en el estado nutricional del lactante. La presencia de bacterias orales grampositivas comensales y anaerobias facultativas como R. mucilaginosa y S. salivarius podría ser la causa de la desregulación de los ácidos biliares. Esto a su vez podría provocar modificaciones lipídicas, importantes para el desarrollo cerebral.

Además, es importante destacar el beneficio de B. fragilis en relación con las vías de fermentación sobre el estado nutricional a los 12 meses.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Los tratamientos basados en el microbioma intestinal (probióticos, productos bioterapéuticos vivos, pre/simbióticos, trasplantes fecales) buscan restablecer una microbiota sana, pero su éxito varía según las distintas poblaciones. Para optimizar estos enfoques, se necesitaría una definición consensuada del microbioma “sano”, difícil tarea debido a la gran variabilidad entre individuos. Sin embargo, los metaanálisis muestran a taxones sistemáticamente empobrecidos o enriquecidos en numerosas enfermedades, lo que sugiere
que los microbios pueden situarse a lo largo de un continuo de vínculos con la salud del anfitrión ^{2, 3}. Las especies que encabezan esta clasificación son las que presentan un mayor potencial: i) como agentes terapéuticos directos o para incrementar su concentración; ii) como marcadores de eficacia clínica. Así, los autores proponen crear un índice de priorida que se componga de tres criterios: asociación positiva con la salud, contribución a la estabilidad de la microbiota y gran “interacción” comunitaria. Este índice, explotable en amplios conjuntos de datos públicos, podría servir para seleccionar y evaluar de forma racional las futuras estrategias terapéuticas microbianas.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

A partir de una cohorte de descubrimiento compuesta por 39 926 microbiomas intestinales procedentes de 127 cohortes (datos transversales y longitudinales que abarcan 42 países y 28 patologías diferentes), los autores elaboraron una clasificación de 201 taxones prevalentes de microbiota intestinal (detectados en un ≥5 % de las muestras en ≥50 % de las cohortes estudiadas), el “índice HACK” (Health-Associated Core Keystone Index), asignándoles una puntuación basada en tres propiedades cuantificables: i) prevalencia/asociación comunitaria en personas no enfermas; ii) estabilidad temporal; y iii) asociación negativa con la enfermedad.

El índice HACK se calculó como el producto de dos puntuaciones: i) la media de las puntuaciones de asociación de un taxón para cada una de las tres propiedades; y ii) una puntuación de recompensa que evalúa la similitud (o la distribución equilibrada) de estas tres puntuaciones entre sí. El análisis de los taxones con mejor clasificación según este orden reveló 17 taxones con un índice HACK de ≥75 % (figura 1). Todos estos taxones obtuvieron puntuaciones de ≥70 % en las tres propiedades. Entre ellos había Faecalibacterium
prausnitzii, un conocido marcador de salud del microbioma ⁴, seguido de Bacteroides uniformis. En esta lista también se encontraban varias especies de los géneros Roseburia, Alistipes y Eubacterium, además de Coprococcus catus.

A continuación, los autores demostraron la reproducibilidad de las puntuaciones individuales y del índice HACK en su conjunto volviendo a calcular las puntuaciones de asociación individualmente en cada cohorte, utilizando diferentes métodos de secuenciación (secuenciación indiscriminada o shotgun o 16S) y diferentes tipos de población (urbana industrializada en comparación con otras), y después en un conjunto de validación adicional compuesto por 14 cohortes adicionales con un total de 5498 microbiomas.

Más allá de su estrecha relación con la salud y la estabilidad de la microbiota, algunos taxones que presentan un índice HACK elevado se asocian a una respuesta favorable a distintas intervenciones terapéuticas relacionadas con la microbiota, como la alimentación mediterránea o la inmunoterapia contra el cáncer.

Con el análisis de las anotaciones funcionales de todo el genoma obtenidas a partir de 32 005 genomas que abarcaban 122 de los 201 taxones, los autores identificaron 150 familias de funciones específicamente enriquecidas y conservadas en los genomas de los taxones con un índice HACK elevado. Esto representa una amplia gama de funciones: producción de butirato/propionato con propiedades
antinflamatorias, síntesis de numerosas vitaminas, biosíntesis de aminoácidos neuroactivos como el triptófano, así como de sus derivados antinflamatorios beneficiosos como los indoles y los sulfatos de condroitina. Se pueden explorar estas funciones para comprender los mecanismos subyacentes.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Los índices HACK se calcularon a partir de una cohorte mundial de 45 000 microbiomas intestinales que abarcaban los seis continentes, en uno de los estudios más exhaustivos hasta la fecha. Estos índices representan un avance hacia la priorización racional
de especies microbianas intestinales como herramientas terapéuticas basadas en el microbioma. Además, las funcionalidades asociadas a los índices HACK podrían ayudar a identificar las vías y las capacidades metabólicas vinculadas a la salud general y a la estabilidad del microbioma.

La microbiota intestinal actúa como un órgano metabólico, favoreciendo la digestión, la inmunidad y la homeostasis [1]. Sin embargo, su interacción con los fármacos es bidireccional: los medicamentos pueden alterar el equilibrio microbiano, mientras que los microbios pueden alterar la actividad de los fármacos. Esto hace que el microbioma sea un factor importante, aunque a menudo descuidado, en el riesgo de reacciones adversas a medicamentos (RAM) ^{2, 3}. Las enzimas microbianas intestinales pueden transformar los fármacos en formas más tóxicas, aumentando la exposición de los tejidos y sus efectos nocivos. Hay cada vez más pruebas de que la variabilidad microbiana es un factor clave de las diferencias individuales en la respuesta a los fármacos y las reacciones adversas ^{2, 4}. La integración de la farmacomicrobiómica en la evaluación del riesgo junto con los datos genéticos y clínicos podría ayudar a predecir la predisposición a los daños relacionados con los medicamentos y a orientar estrategias de prevención personalizadas.

Alteración de la microbiota provocada por fármacos: antibióticos y más allá

Es bien sabido que los antibióticos alteran la microbiota intestinal reduciendo la diversidad, alterando la composición y promoviendo cepas resistentes (cuadro 1) ^{5, 6}. Van Zyl et al. descubrieron que los antibióticos especialmente las quinolonas y los betalactámicos, alteran sistemáticamente las comunidades microbianas en todas las zonas del cuerpo, y que los tratamientos combinados provocaban una disbiosis prolongada y un aumento de la carga patógena ⁵. Del mismo modo, Maier et al. demostraron que las diferentes clases de antibióticos tienen efectos distintos en las bacterias intestinales, los macrólidos y las tetraciclinas provocan pérdidas constantes de anaerobios, y fármacos como la amoxicilina y la ceftriaxona desplazan las poblaciones hacia las Proteobacterias. A pesar de la variabilidad individual, se observó una tendencia común: el agotamiento de anaerobios estrictos (por ejemplo, Firmicutes) y el enriquecimiento de microbios facultativos y potencialmente patógenos ⁶.

Más allá de los antibióticos, existen muchos fármacos no antibióticos como los IBP, la metformina, los AINE, los antipsicóticos y las estatinas que también alteran la microbiota intestinal (figura 1, cuadro 2) ^{7, 8}. Los fármacos influyen en la microbiota intestinal a través de varios mecanismos: la acción antimicrobiana directa, la alteración del pH, la modulación de los ácidos biliares, los cambios en la motilidad intestinal y la secreción de moco ⁹.

La microbiota intestinal modifica el metabolismo de los fármacos

La microbiota intestinal puede biotransformar los fármacos terapéuticos, alterando su actividad, eficacia y toxicidad (figura 2, cuadro 3) ^12-14. Zimmermann et al. trazaron un mapa del metabolismo microbiano mediante el cribado de 271 fármacos orales frente a 76 cepas bacterianas intestinales, y descubrieron que 176 eran metabolizados por al menos una cepa. En concreto, Bacteroides dorei y B. uniformis metabolizaron casi 100 fármacos. Se identificaron más de 40 enzimas microbianas que intervienen en una amplia gama de reacciones, como la reducción, la hidrólisis, la descarboxilación, la desalquilación y la desmetilación ¹².

Javdan et al. desarrollaron una plataforma personalizada (MDM-Screen) para evaluar el metabolismo microbiano de los fármacos utilizando microbiota ex vivo de determinados donantes. Después de analizar 575 fármacos, descubrieron que el 13 % eran metabolizados por los microbios intestinales, incluidas muchas interacciones que no se habían reconocido anteriormente. Estas transformaciones, como la hidrólisis, la reducción y la desacetilación, pueden activar, inactivar o aumentar la toxicidad de los fármacos. El estudio reveló además una variabilidad significativa entre las personas, e identificó genes microbianos clave (por ejemplo, uridina fosforilasa, beta-glucuronidasa) vinculados a vías metabólicas específicas ¹⁵.

La eficacia de algunos fármacos puede depender más de la composición de la microbiota que de la genética del anfitrión.

Consecuencias clínicas: hacia una medicina personalizada

Las interacciones microbiota-fármaco tienen importantes implicaciones clínicas, ya que las diferencias individuales en la microbiota intestinal pueden explicar la variabilidad en la respuesta a los fármacos y sus efectos secundarios. Hay que señalar que lo que influye en los resultados del tratamiento no es únicamente la composición de la microbiota, sino también su estabilidad funcional.

Estos datos ponen de relieve la necesdad de integrar la genómica humana y microbiana en las evaluaciones farmacológicas. En el desarrollo de fármacos, la simulación informática de las interacciones microbiota-fármaco ha pasado a ser un elemento clave. Dodd y Cane propusieron un marco detallado que combina sistemas in vitro (como bibliotecas de cepas, comunidades derivadas de heces), herramientas
genéticas (ensayos de ganancia/ pérdida de función) y metagenómica para identificar genes microbianos implicados en el metabolismo de fármacos. Los modelos murinos gnotobióticos ayudan a diferenciar los efectos microbianos de los de los anfitriones en la farmacocinética.

A medida que avanza este campo, se perfila que una manera de personalizar los tratamientos y de reducir los efectos adversos será la prescripción teniendo en cuenta a la microbiota. En el futuro, la farmacomicrobiómica podría orientar las elecciones de fármacos y su posología según los biomarcadores microbianos, para dar paso a una medicina verdaderamente personalizada ¹⁷.

Es posible que, en el futuro, la personalización del tratamiento necesite de un perfil de la microbiota.

Preservar y restablecer la microbiota: Una frontera terapéutica

Proteger la microbiota intestinal durante el tratamiento farmacológico es una estrategia prometedora para reducir los efectos adversos y preservar la eficacia. Aunque se ha observado que los probióticos y los prebióticos presentan algunos beneficios contra la disbiosis inducida por fármacos, su eficacia varía. Los probióticos específicos adaptados a efectos farmacológicos concretos y el trasplante de microbiota fecal (TMF), en concreto para la infección recurrente por C. difficile, ofrecen opciones más fiables.

Se están investigando herramientas de precisión como inhibidores de enzimas microbianas (por ejemplo, bloqueadores de la beta glucuronidasa para frenar la toxicidad del irinotecán), probióticos de bioingeniería, el desarrollo de fármacos que no afecten a la microbiota e intervenciones basadas en la alimentación. Los ensayos clínicos están explorando los simbióticos adaptados a la farmacoterapia para mejorar los resultados con la mínima alteración de la microbiota. También se están evaluando los postbióticos, como el butirato, por sus efectos antiinflamatorios y de refuerzo de la barrera intestinal.

La integración de estrategias dirigidas a la microbiota en la farmacología necesitará herramientas avanzadas —multiómica, aprendizaje automático y modelización de sistemas del microbioma— para predecir y gestionar eficazmente las interacciones microbiota-fármaco.

La manipulación de la microbiota intestinal puede mejorar el éxito del tratamiento y reducir las complicaciones.

La inmunoterapia está reescribiendo la oncología, pero, en gran parte de los tumores sólidos, los inhibidores de PD-1 (sidenote: Inhibidores de PD-1 Fármacos que liberan los «frenos» de los linfocitos T al bloquear el receptor PD-1, lo que permite al sistema inmunitario atacar a los tumores de forma más eficaz. ) siguen fallando en la mayoría de los pacientes. Nuestra historia comienza en un lugar cuya importancia reconocen todos los médicos, pero que aún muy pocos pueden tratar: el microbioma intestinal. Los oncólogos han observado que algunos pacientes experimentan una respuesta duradera al tratamiento, mientras que otros, en teoría similares, apenas responden. En un nuevo estudio publicado en Nature ¹ se hacen una pregunta simple a la vez que profunda: ¿puede un único microbio intestinal reprogramar las células dendríticas, enviarlas «de viaje» desde el intestino hasta el tumor y hacer que los inhibidores de los puntos de control funcionen mejor? Y la respuesta parece ser que sí.

Un actor oculto en la respuesta a los inhibidores de PD-1

Los investigadores del instituto de investigación Centro Nacional del Cáncer de Japón, en Tokio, hicieron un seguimiento de pacientes con cáncer de pulmón y gástrico que recibían bloqueo de PD-1 y observaron el microbioma de las heces justo antes del tratamiento. Los pacientes que respondían al tratamiento tenían sistemáticamente una diversidad bacteriana más rica y, en concreto, más miembros de la familia Ruminococcaceae (sidenote: Ruminococcaceae Una familia de bacterias intestinales que suele asociarse a un microbioma más sano y diverso y a una mejor activación inmunitaria. ) . De este grupo, aislaron un modesto anaerobio, una cepa de Hominenteromicrobium mulieris que llaman YB328.

Los pacientes con mayor concentración de YB328 tenían una supervivencia sin progresión más prolongada en varias cohortes y tipos de cáncer. Por otro lado, a los que contaban con más unidades de un miembro habitual de la familia Bacteroidaceae, Parabacteroides vulgatus, solía irles peor. Cuando estos microbios se trasladaron a los ratones, la historia se repitió: YB328 provocó que el tratamiento con inhibidores de PD-1 fuera una herramienta antineoplásica mucho más potente, mientras que, con P. vulgatus, el tratamiento prácticamente no tuvo ningún efecto en los tumores.

Competencia microbiana e imitación terapéutica

Es igualmente sorprendente lo que ocurre cuando la ecología trabaja en nuestra contra. En ratones colonizados con un microbioma de pacientes que no responden al tratamiento, añadir YB328 puede recuperar la eficacia de los inhibidores de PD-1, pero solo si cepas de la competencia, como P. vulgatus, no bloquean su prendimiento (sidenote: Prendimiento El establecimiento satisfactorio y la persistencia de una cepa inmunitaria en el intestino tras su introducción. ) . Un microbio puede cancelar el beneficio del otro, un triste recordatorio para cualquier futura estrategia de bioterapia viva.

Por último, los autores muestran que un cóctel concreto de agonistas de los TLR (sidenote: Agonistas de los TLR Moléculas que activan los receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés), de forma que estimulan las vías inmunitarias innatas y la activación de los inmunocitos. ) puede imitar gran parte del efecto de YB328 en la programación de las cDC1 y la sinergia de los inhibidores de PD-1. Este trabajo redefine el intestino no solo como una fuente de biomarcadores, sino como un regulador previo ajustable de la biología de las células dendríticas y la respuesta de los puntos de control, lo que abre la puerta a adyuvantes guiados por el microbioma o con agonistas de los TLR que podrían hacer que más pacientes que no responden al tratamiento lo hagan de forma duradera.

Los extractos de albahaca tienen potentes efectos antimicrobianos que podrían aprovecharse para corregir los desequilibrios de la flora vaginal responsables de la vaginosis bacteriana y la candidiasis vulvovaginal. Esto es lo que acaba de demostrar un estudio realizado en Corea. ¹

Los lactobacilos vaginales son frágiles pero valiosos

La vagina alberga una microbiota compuesta por varios cientos de especies bacterianas y un reducido número de hongos, entre ellos levaduras del género Candida. Todos ellos contribuyen a mantener un entorno favorable para la salud. Por ejemplo, los lactobacilos secretan ácido láctico que, al acidificar el entorno vaginal (manteniendo el pH entre 3,8 y 4,5), contribuye a mantener a raya muchos microorganismos patógenos. 

En caso de alteración de la acidez natural de la vagina o disminución de la cantidad de lactobacilos, puede producirse un desequilibrio (disbiosis) que favorece la proliferación de microorganismos asociados a la vaginosis bacteriana (VB) y a la candidiasis vulvovaginal (CVV) o «micosis vaginal» (véase el recuadro).

En busca de alternativas terapéuticas

Para tratar estas infecciones se suele recurrir a antimicrobianos, como antibióticos o antifúngicos. El problema es que el uso excesivo de estos tratamientos favorece la aparición de bacterias y hongos resistentes y puede afectar a las poblaciones de bacterias lácticas vaginales, lo que debilita la microbiota vaginal. 

¿Cuáles son las alternativas terapéuticas eficaces y respetuosas con la microbiota vaginal para el tratamiento y la prevención de las infecciones vaginales? Esta es la pregunta a la que un equipo de científicos coreanos intentó responder investigando la albahaca.

La albahaca, un remedio tradicional contra las infecciones

La albahaca (Ocimum basilicum L.) es una planta medicinal utilizada tradicionalmente como remedio popular en numerosas culturas para tratar las infecciones respiratorias. Se ha demostrado que ejerce potentes efectos antibacterianos gracias a su abundante contenido de compuestos bioactivos. 

Para documentar sus efectos sobre los microorganismos de la vagina, los científicos examinaron el efecto de diversas fracciones de aceite esencial de albahaca sobre cultivos in vitro de los microorganismos responsables de la vaginitis, a saber, Gardnerella vaginalis, Fannyhessea vaginae, Chryseobacterium gleum, y Candida albicans.

Sus resultados muestran que el aceite esencial de albahaca, incluso con bajas concentraciones, ejerce un potente efecto antimicrobiano sobre los cuatro patógenos examinados, sin producir efectos tóxicos sobre los lactobacilos beneficiosos (Lactobacillus crispatus) ni sobre las células de la piel (fibroblastos dérmicos). 
 

Efecto sinérgico

Aunque un compuesto específico, llamado trans-cinamato de metilo, parece explicar –al menos en parte– los efectos observados, los investigadores plantean la hipótesis de que existe una sinergia entre diferentes compuestos contenidos en el aceite esencial de albahaca.

Si bien estos resultados son alentadores, hay que reconocer que provienen exclusivamente de ensayos de laboratorio. La eficacia del aceite esencial de albahaca, y sobre todo su inocuidad, aún deben confirmarse mediante ensayos clínicos en mujeres. Mientras tanto, conviene evitar la automedicación y consultar a su médico o farmacéutico. Aunque el uso de plantas sigue siendo una vía de investigación interesante, cabe destacar que no constituyen un sustituto de las terapias clínicas establecidas.

Verduras, frutas, frutos secos, aceite de oliva, pescado…, la dieta mediterránea, famosa por sus múltiples virtudes, podría tener un as suplementario en la manga: ralentizar nuestro deterioro cognitivo. Es lo que sugiere un estudio ¹ realizado con 54 adultos mayores chinos, afectados o no por un trastorno cognitivo leve (sidenote: Deterioro cognitivo leve (DCL) El DCL es una etapa clínica entre el deterioro cognitivo esperado acorde al envejecimiento y el deterioro más grave de la demencia. Las personas con DCL tienen problemas de memoria o razonamiento perceptibles, pero siguen pudiendo llevar a cabo la mayoría de las actividades de la vida diaria, por lo que esta etapa representa una ventana temporal clave para la intervención y el estudio. ) , que se ha centrado en el efecto de las dietas antiinflamatorias (sidenote: Dieta antiinflamatoria Dieta alimentaria caracterizada por un consumo elevado de frutas, verduras, cereales integrales, legumbres, pescado graso, frutos secos, aceite de oliva y compuestos fitoquímicos, con limitación del aporte de alimentos con propiedades potencialmente proinflamatorias, como la carne roja, los glúcidos refinados y el alcohol. El fundamento de las dietas antiinflamatorias (incluida la dieta mediterránea, pero sin limitarse a ella) reside en su capacidad de reducir la inflamación.

Fuente: Yu X, Pu H, Voss M. Overview of anti-inflammatory diets and their promising effects on non-communicable diseases. Br J Nutr. 2024 Oct 14;132(7):898-918. doi: 10.1017/S0007114524001405.  ) , como la emblemática dieta mediterránea.

Cuando el plato calma la inflamación y potencia la cognición

Los investigadores han observado que las personas que tienen una alimentación antiinflamatoria poseen bacterias bucales más diversificadas y, entre ellas, mayor cantidad de ciertas «bacterias buenas», como Corynebacterium o Eubacterium_yurii. 
Ahora bien, a cambio del alojamiento y la protección que les ofrecemos, estas bacterias nos son muy útiles; por ejemplo, producen butirato, un compuesto que calma la inflamación, protege el cerebro y favorece la memoria. Lo mismo ocurre en el intestino: la microbiota de los adeptos a las dietas antiinflamatorias alberga bacterias específicas.
El resultado de esta interconexión boca-intestino-cerebro: ¡índices cognitivos mejores en los test de memoria, atención y lenguaje para los adeptos a las dietas antiinflamatorias!

Cuando el plato se inflama, el cerebro paga el pato

A la inversa, los fans de las dietas ricas en grasas saturadas y pobres en fruta y verdura (en suma, las dietas proinflamatorias) tenían una diversidad bucal disminuida.

Predominaban bacterias no tan simpáticas, como Lacticaseibacillus. El problema es que algunas de ellas se conocen por producir ácidos responsables de caries, pero también inflamación sistémica, un factor relacionado con el deterioro cognitivo. Lo mismo ocurre con la microbiota intestinal: la dieta inflamatoria estimula unas bacterias relacionadas con un menor rendimiento cognitivo y perjudica a unos microorganismos que habrían podido estimular nuestro rendimiento.

¡El resultado son unos índices cognitivos poco brillantes para los incondicionales de la junk food!

Un poco más de 1 chino de cada 6 mayor de 60 años se ve afectado por un trastorno cognitivo leve (TCL) (sidenote: Deterioro cognitivo leve (DCL) El DCL es una etapa clínica entre el deterioro cognitivo esperado acorde al envejecimiento y el deterioro más grave de la demencia. Las personas con DCL tienen problemas de memoria o razonamiento perceptibles, pero siguen pudiendo llevar a cabo la mayoría de las actividades de la vida diaria, por lo que esta etapa representa una ventana temporal clave para la intervención y el estudio. ) , con un riesgo anual de progresión hacia la demencia del 6 al 15 % (10 veces más que una persona sin TCL). ¿Cómo actuar sobre esta fase? Mediante la alimentación, responde un estudio que evalúa los efectos del potencial antiinflamatorio de la dieta sobre la diversidad y la composición de las microbiotas oral e intestinal, así como sobre el rendimiento cognitivo, en 54 chinos mayores de 60 años (36 con un TCL y 18 controles sanos).

La dieta alimentaria afecta a la diversidad oral

La diversidad de la microbiota oral difiere según el índice inflamatorio de la dieta (medido con el E-DII (sidenote: Índice E-DII (Energy-adjusted Dietary Inflammatory Index o índice inflamatorio alimentario ajustado por aporte calórico) Herramienta epidemiológica diseñada para evaluar el potencial inflamatorio global de la dieta alimentaria de un individuo, ajustando este índice en función del aporte calórico total del paciente, que permite una comparación estandarizada entre individuos, independientemente de su consumo energético. ) ): la riqueza microbiana bucal (medida con el índice de Shannon) decrece con el aumento del carácter inflamatorio de la dieta.
En cambio, el índice inflamatorio no parece afectar significativamente a la diversidad de la microbiota intestinal.

Microbiotas modificadas

La composición de las microbiotas también se ve afectada. En los individuos cuya dieta es antiinflamatoria (tercil T1), se observa una mayor cantidad de ciertas bacterias en la boca ¹. En los consumidores de dietas inflamatorias (T3), los taxones más ricos eran el género Lacticaseibacillus.
En cuanto a la microbiota intestinal, dos taxones (la familia Porphyromonadaceae y su género Porphyromonas) eran más abundantes en caso de dieta proinflamatoria, mientras que ciertas bacterias (sobre todo los géneros Haemophilus, Holdemanella y norank.RF39) estaban disminuidas.

¿Predecir el deterioro cognitivo?

Por último, ciertos perfiles diferenciales de la microbiota oral e intestinal podrían indicar la aparición de trastornos. Por ejemplo, los modelos de inteligencia artificial permiten predecir la deficiencia cognitiva leve solo a partir de las microbiotas, con una precisión moderada para la microbiota bucal (AUC = 0,75) y elevada para la microbiota intestinal (AUC = 0,87).