Si bien la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer, tiene una eficacia muy variable de un paciente a otro. Ahora bien, la microbiota intestinal parece implicada en el resultado ya que su composición podría modular la respuesta inmunitaria frente al tumor. Además, se experimentaron diferentes manipulaciones de la microbiota intestinal estos últimos años, incluido el trasplante de microbiota fecal (TMF). Un estudio chino ¹ muestra, de manera contraintuitiva, que la microbiota de donantes de edad avanzada podría ser especialmente beneficiosa para la respuesta a la inmunoterapia.

Mejores resultados en los pacientes de edad avanzada

Para llegar a esta conclusión, los investigadores realizaron, en una primera etapa, un metanálisis de 25 estudios, con un total de 2985 pacientes. Resultado: las personas de edad avanzada con cáncer responden mejor a la inmunoterapia y muestran una mayor esperanza de vida después del tratamiento. Un análisis de regresión demuestra incluso una relación prácticamente lineal entre la edad y la supervivencia sin progresión de la enfermedad. La edad de transición se sitúa a los 60 años, ya que antes de esta edad, cuanto más joven se es peores son los resultados, mientras que después de esta edad, cuantos más años pasan, más superan la media los resultados observados. 

La pista de la inmunidad

Para comprender los mecanismos subyacentes, los investigadores se centraron en el sistema inmunitario, diana de la inmunoterapia. Demostraron que el envejecimiento se acompaña de una disfunción inmunitaria mayor y de lo que califican de agotamiento de los linfocitos T con el paso de los años. Ahora bien, la microbiota intestinal podría ser un mediador de estas alteraciones de los linfocitos T asociadas al envejecimiento: un trasplante de microbiota intestinal procedente de donantes mejora la respuesta a la inmunoterapia, sea cual sea la edad del receptor.

¿Qué bacterias?

¿Las bacterias intestinales permiten esperar una mejor respuesta al tratamiento? Un enterotipo (sidenote: Enterotipo Tipo particular de composición bacteriana intestinal específico del ser humano, como sucede con los grupos sanguíneos. Se diferencian tres tipos en el ser humano, caracterizados por un predominio respectivo de Bacteroides, Prevotella o Ruminococcus. ) específico, caracterizado por Bacteroides, Clostridiales, Bilophila y Faecalicatena, tiene precisamente tendencia a enriquecerse con la edad.

Una serie de experimentos en un modelo murino confirma su potencial: un trasplante fecal de este enterotipo específico, obtenido de un donante de edad avanzada o de un donante joven (los jóvenes poseen también este enterotipo, pero en menor cantidad) modifica la microbiota intestinal de los ratones receptores y mejora la respuesta de los ratones a la inmunoterapia (menor aumento del peso y volumen del tumor). ¿Cómo? Potenciando la citotoxicidad de los linfocitos T.

¿Existe un eje de comunicación entre el intestino y las células germinales? Sí, si damos credibilidad a un nuevo estudio publicado en Nature. ¹

La disbiosis, nefasta para el aparato reproductor y la descendencia

Investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Heidelberg y Roma indujeron una disbiosis intestinal en ratones macho administrándoles o bien antibióticos no absorbibles (que no atraviesan el epitelio gastrointestinal), o bien laxantes osmóticos. A continuación, los aparearon con hembras sanas y analizaron su descendencia. 

Resultado: las crías no solo presentaron un menor peso al nacer y un grave retraso del crecimiento, sino también una tasa de mortalidad precoz 3,5 veces superior a la de las camadas nacidas de machos sanos.

¿Es la leptina un factor de señalización clave?

Y lo que es aún más interesante: en ratones macho con mutaciones del gen de la leptina (que imitan el efecto de la disbiosis sobre la actividad del gen de la leptina), los investigadores observaron características similares a las de los machos disbióticos (peso testicular reducido, anomalías de los túbulos seminíferos). Sus espermatozoides mostraron también cambios en la abundancia de ciertos «microARN» conocidos por su papel en el desarrollo de la placenta durante la gestación.

Al cruzar estos ratones con mutaciones con hembras normales, los investigadores observaron que los embriones presentaban un número importante de genes que se expresaban de forma diferencial en comparación con los embriones de machos sanos. Para los investigadores, esto demuestra que la leptina bien podría ser una molécula de señalización importante en el eje intestino-líneas germinales.

Desarrollo placentario gravemente alterado

El análisis de los fetos de machos tratados con antibióticos y de sus placentas mostró que existía en efecto una regulación a la baja de varios factores importantes del desarrollo placentario.

Entre los principales genes expresados de forma diferencial en las placentas de cruces con machos tratados con antibióticos en comparación con las placentas de cruces con machos sanos, los investigadores encontraron varios marcadores clínicos de insuficiencia placentaria, como los de la preeclampsia.

También se encontró:

• una reducción de ciertas zonas de la placenta (zona laberíntica)
• una alteración de la vascularización placentaria
• una reducción del factor de crecimiento placentario

En resumen

En este estudio se demuestra por primera vez que el entorno puede, a través de la modulación de la microbiota intestinal, provocar defectos en los espermatozoides susceptibles de alterar la función placentaria y, por tanto, la salud de la descendencia. Ahora queda por ver si también en los seres humanos existe un eje intestino-línea germinal…¡Un tema a seguir de cerca! 

¿Debería un hombre que desee tener hijos posponer la fecha de la concepción si se le hubieran recetado antibióticos susceptibles de provocar una disbiosis intestinal?

Es muy posible, según un nuevo estudio que, por una vez, pone de relieve la responsabilidad de los hombres en la salud futura de su descendencia. ¹ En este estudio, realizado en ratones, se demuestra que los machos que sufren disbiosis en el momento del apareamiento tienen una descendencia con mala salud. Afortunadamente, cuando la microbiota se reequilibra, esta transmisión deja de producirse.

Efectos transgeneracionales de la disbiosis intestinal

Para llegar a este descubrimiento, investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Heidelberg ² y Roma expusieron ratones macho a 6 semanas de antibióticos. El objetivo era inducirles una disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) . A continuación los aparearon con hembras sanas y las camadas se analizaron al cabo de 3 semanas. 

Resultado: en comparación con la descendencia de padres sin disbiosis (controles), las crías de ratón nacidas de padres «disbióticos»:

• tenían un menor peso al nacer (factor de riesgo de enfermedades como la diabetes), 
• sufrían un mayor retraso en el crecimiento,
• presentaban una tasa de mortalidad más elevada en los 2 primeros meses.

Para encontrar una explicación a estos sorprendentes resultados, los científicos analizaron el aparato reproductor de los machos tratados con antibióticos.

Impacto directo sobre el desarrollo de la placenta

Observaron que sus testículos tenían un tamaño y un recuento de espermatozoides reducidos y mostraban cambios hormonales y metabólicos significativos. Por su parte, los espermatozoides presentaban diferencias en determinadas moléculas implicadas en el desarrollo de la placenta.

Estos datos demuestran que la microbiota y las líneas germinales (las células que se transforman en espermatozoides) se comunican entre sí y que, por tanto, existe un «eje intestino-espermatozoides». 

Al analizar las placentas de las hembras apareadas con machos disbióticos durante la gestación, los investigadores observaron:

• una mala vascularización placentaria que podría explicar ciertas anomalías en la descendencia;
• la presencia de marcadores similares a los de la «preeclampsia», una afección vinculada a un desarrollo anómalo de la placenta, responsable del retraso del crecimiento intrauterino. 

¿Hacia un embarazo mejor?

Es la primera vez que se demuestra en los mamíferos el efecto de la microbiota sobre el aparato reproductor masculino. 

¿Existe también un eje intestino-espermatozoides en los seres humanos? De momento, nada permite afirmarlo, por lo que habrán de realizarse nuevos estudios. 

Dado que nuestros estilos de vida son susceptibles de provocar disbiosis (mala alimentación, contaminación, fármacos, etc.), la prueba de la existencia de dicho eje podría abrir la puerta a enfoques innovadores para garantizar una mejor salud reproductiva y embarazos óptimos.

Estimular un sistema inmunitario y movilizarlo para que sea capaz de reconocer y eliminar las células cancerosas, este es el principio de la inmunoterapia que revoluciona, desde la década de 2010, el tratamiento del cáncer. Sin embargo, tiene una limitación: en algunos pacientes, es poco eficaz.

Los estudios parecen demostrar que la microbiota intestinal podría condicionar el resultado de este tratamiento, ya que algunas bacterias que viven en el tubo digestivo podrían segregar moléculas capaces de potenciar el el sistema inmunitario para luchar contra la proliferación de células cancerosas. Por ello, un equipo de investigadores intentó, antes de iniciar la inmunoterapia, modificar la microbiota intestinal de sus pacientes para que potenciara el tratamiento. Uno de los medios utilizados para hacerlo es el trasplante de microbiota fecal.

Mejor la microbiota de un adulto mayor

Si tuviera que recibir un poco de microbiota fecal de otra persona (sí, esto forma parte en la actualidad de las soluciones terapéuticas reconocidas o en estudio para numerosas enfermedades), tendría tendencia a elegir a un donante joven y sano. También es lo que hacen los investigadores. ¡Pero quizá tendrán que revisar su postura y preferir las heces de un donante que haya soplado más de 80 velas y siga en forma!

De hecho, un estudio reciente ¹ demostró que los mayores de 60 años respondían mejor a la inmunoterapia y que, cuantos más años pasaban, su supervivencia desafiaba más los pronósticos. ¿Por qué?

Porque, con la edad, su microbiota intestinal parece evolucionar en provecho de un conjunto de bacterias más favorables a los resultados de la inmunoterapia. Hasta tal punto que, si se trasplantan estas bacterias típicas de los adultos mayores a ratones con cáncer antes de administrarles una inmunoterapia, se reduce más el crecimiento del tumor que sin trasplante fecal.

¿Cómo explicar estos resultados? A priori, porque estas bacterias «de viejos» dan un empujón «juvenil» a un sistema inmunitario que tiene tendencia a agotarse con los años. Sobre este punto, parece que, para una microbiota sana, el valor sabe esperar el paso de los años.

La incontinencia urinaria de esfuerzo, un tema a menudo considerado tabú, afecta a 1 mujer de cada 5 e incluso a 1 mujer de cada 3 según los estudios. La maternidad y el paso de los años aumentan el riesgo de estas pérdidas incontroladas en el momento de levantar la bolsa de la compra, toser, saltar, estornudar e incluso reír. Tradicionalmente, se considera que dos mecanismos están implicados: un debilitamiento del periné («hamaca» muscular que retiene los órganos urogenitales), sobre todo durante el embarazo, y una debilidad del esfínter urinario, músculo en forma de anillo que abre o cierra la uretra por la que se vacía la vejiga. Pero la microbiota vaginal también podría estar implicada, a juzgar por un estudio chino publicado en 2024. ¹

Quien dice incontinencia dice disbiosis vaginal

El estudio demuestra que un desequilibrio de la microbiota vaginal afecta al 84,5% de las madres jóvenes que padecen incontinencia urinaria frente al 42,1% de las madres que no sufren estas pérdidas. La gran mayoría de las jóvenes madres con incontinencia presentan, en lugar de una microbiota vaginal sana en la que predomina Lactobacillus, una microbiota vaginal en la que Gardnerella, Streptococcus, Prevotella, Dialister y Veillonella ocupan más terreno.

Pero algunas lectoras atentas se preguntarán: ¿qué relación existe entre la microbiota vaginal (por lo tanto, de la vagina) y pérdida urinaria (por lo tanto, del aparato urinario)? Simplemente la proximidad anatómica entre el orificio de la uretra y el de la vagina. ¡Unos milímetros que facilitan el establecimiento de estrechas relaciones entre la microbiota de estas dos partes del cuerpo! Por otra parte, estudios anteriores demostraron en varias ocasiones la existencia de relaciones entre las enfermedades urogenitales, por lo tanto, del aparato urinario o vaginal, y las bacterias vaginales.

¿Una microbiota vaginal demasiado interconectada?

Pero a lo que íbamos, las bacterias de las mujeres que padecen pérdidas urinarias después del parto. Su microbiota se caracteriza también por una hiperconexión entre los microorganismos que viven en la vagina. En otras palabras, una red de relaciones de lo más desarrollada entre los diferentes microorganismos. No es buena señal: en general, las microbiotas que presentan un grado elevado de interconexión se consideran menos estables y, por lo tanto, más propensas al desequilibrio y la disbiosis.

Los medicamentos, el estilo de vida y los cambios hormonales que ocurren durante el embarazo son factores que pueden alterar la temperatura, la humedad, el pH y la barrera protectora del entorno vaginal. Ahora bien, estos cambios pueden facilitar el desarrollo de bacterias patógenas y amenazar el sano predominio de Lactobacillus en la microbiota vaginal. Con la posibilidad de potenciales enfermedades no solo genitales sino también urológicas, debido a la proximidad anatómica de la uretra y la vagina que facilita el establecimiento de estrechas relaciones entre sus microbiotas respectivas.

La incontinencia a menudo va acompañada de disbiosis

¿Forma parte la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) de esta lista cada vez más larga de enfermedades? La respuesta es afirmativa, a juzgar por los resultados de un estudio realizado en 32 mujeres posparto de un hospital de la provincia de Hunan (China), con IUE (n = 13) o sin IUE (n = 19). En términos de microbiota vaginal, aunque el 42,1% de las mujeres sin IUE presentaban una disbiosis vaginal (desequilibrio de la microbiota vaginal), esta cifra se elevaba al 84,6% en las mujeres con IUE. En otras palabras, la disbiosis vaginal es dos veces más frecuente —e incluso casi sistemática— en las madres con IUE. Su microbiota presentaba una mayor abundancia relativa de Gardnerella, Streptococcus, Prevotella, Dialister y Veillonella. 

¿Una microbiota demasiado interconectada?

Para desentrañar las relaciones entre los diferentes microorganismos vaginales potencialmente implicados en la IUE, los investigadores realizaron lo que se llama un análisis de la red de co-ocurrencia de la microbiota de las pacientes. Dicho de otra manera, cartografiaron las potenciales relaciones entre las diferentes bacterias. La conclusión es que la microbiota vaginal de las pacientes con IUE muestra una interconexión y una complejidad mucho más elevadas: al cartografíar las relaciones entre las bacterias: la red del grupo sin IUE muestra 96 nodos y 133 aristas, frente a 200 nodos y 409 aristas en la de las pacientes con IUE. En general, las comunidades microbianas que muestran un grado elevado de interconexión se consideran menos estables y, por lo tanto, más propensas a un desequilibrio.

La microbiota, formada por billones de microorganismos (bacterias, virus, hongos, etc.) vive en el intestino, la piel, la boca, la nariz y los pulmones. Estos organismos desempeñan un papel crucial en nuestro bienestar, ya que facilitan la digestión, estimulan el sistema inmunitario y nos protegen contra las enfermedades infecciosas. Pero, además de estas funciones, la microbiota también influye en el estado de ánimo, en el metabolismo e incluso en la longevidad. Las alteraciones de este delicado equilibrio, a menudo debidas a factores como la dieta, el estilo de vida o los medicamentos, pueden provocar graves problemas de salud, desde enfermedades gastrointestinales hasta trastornos cardiovasculares y depresión. Por lo tanto, mantener una microbiota sana en todas estas zonas del cuerpo es esencial para la salud y el bienestar general.

A propósito de Biocodex Microbiota Institute

El Biocodex Microbiota Institute es un centro internacional de conocimientos dedicado a las microbiotas humanas. El Instituto, disponible en 7 idiomas, se dirige tanto a los profesionales sanitarios como al público en general con el fin de concienciar sobre el papel vital que desempeña este órgano en nuestra salud. La misión principal del Biocodex Microbiota Institute es educativa: promover la importancia de la microbiota para todo el mundo.

La relación entre microbiota y diarrea

La diarrea puede implicar a numerosos mecanismos (cuadro 1), la mayoría de los cuales están relacionados con la función de la microbiota:

• Protección del equilibrio microbiano. Este estado, conocido como eubiosis, es fundamental para la salud del cuerpo humano, porque previene y ralentiza la expansión de patógenos. La alteración del equilibrio entre las principales cepas microbianas, conocida como disbiosis, puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones y contribuir a la diarrea. En general, las publicaciones indican que la diarrea representa una disbiosis importante, y que el grado de disbiosis está relacionado con la etiología y la fase de la diarrea [6]. Tras una diarrea aguda, la taxonomía de la microbiota cambia considerablemente. En las fases tempranas de la diarrea, los anaerobios facultativos de crecimiento rápido como Proteobacterias (principalmente Enterobacteriaceae/ Escherichia coli) y Streptococcus (principalmente Streptococcus salivarius y Streptococcus gallolyticus) dominan y favorecen la desaparición drástica de los comensales anaerobios estrictos del intestino (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, etc.) [2, 3]. La consecuencia es que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) también disminuyen, y la integridad de la barrera intestinal empieza a verse amenazada, lo que es posible que produzca permeabilidad intestinal. En la etapa de recuperación después de la diarrea, un modelo propuesto muestra que en la fase intermedia hay una abundancia de Bacteroides (el 7o día desde la aparición de la enfermedad). Al mismo tiempo, en la fase tardía, dominan Prevotella y Firmicutes, productores de AGCC [4, 5]
   
• Protección contra invasores patógenos. La comunidad microbiana de la microbiota intestinal compite por recursos, produce sustancias antimicrobianas y actúa como una barrera contra los enteropatógenos Se ha demostrado que bacterias beneficiosas, como ciertas cepas de Bifidobacteria y Lactobacilli, tienen efectos beneficiosos en la diarrea infecciosa causada por rotavirus en niños pequeños. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos que lo demuestren [6].
   
• Regulación del sistema inmunitario. La microbiota intestinal ayuda a educar y a modular las respuestas inmunitarias, al promover la tolerancia a sustancias inocuas y la defensa frente a patógenos. La desregulación de la respuesta inmunitaria debida a desequilibrios de la microbiota puede contribuir a la inflamación y a la diarrea. Después de tomar antibióticos frente a una diarrea provocada por Clostridioides difficile, como la vancomicina, se observa una menor abundancia relativa de Bacteroidetes y Firmicutes, mientras que hay un aumento de Proteobacteria y Fusobacterisa, lo que conduce a una disminución del propionato de los AGCC. Esto crea las condiciones para la inflamación [7].
   
• Mantenimiento de la función y el metabolismo intestinales. Las bacterias beneficiosas fermentan las fibras alimentarias para producir ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como acetato, propionato y butirato. Los AGCC ayudan a mantener una mucosa intestinal sana, promueven la absorción de agua y ofrecen una fuente de energía a los colonocitos. Los desequilibrios entre cepas bacterianas pueden afectar a estas funciones y provocar una diarrea funcional causada por la disminución de la producción de AGCC. Una mayor producción favorece la absorción del líquido colónico [8].

Enfermedades diarreicas y abordaje de la microbiota

Diarrea infecciosa

Las infecciones intestinales bacterianas, víricas o parasitarias provocan diarrea aguda y suelen propagarse a través del agua contaminada. En la mayoría de casos la diarrea mejora en unos pocos días, pero una diarrea intensa puede causar una deshidratación grave y llegar a ser letal [9].

El rotavirus sigue siendo la principal causa de muerte asociada a la diarrea en niños [11], y el tratamiento de esta enfermedad vírica suele consistir en hidratación oral o intravenosa, según la gravedad de la deshidratación [12]. Además, basándose en las últimas conclusiones del comité de la ESPGHAN (2023) [13], los profesionales sanitarios podrían sugerir ciertas cepas probióticas para los episodios gastroentéricos agudos en niños, reconociendo su potencial (nivel de la evidencia: baja; grado de recomendación: débil) para disminuir la duración de la diarrea, y/o la estancia hospitalaria, y/o el volumen de descarga fecal. Sin embargo, un ensayo aleatorizado, controlado y con doble ciego, de niños bolivianos con diarrea aguda por rotavirus, demostró una disminución de la duración de la diarrea mediante el uso de una solución de rehidratación oral más una mezcla de probióticos en comparación con una solución de hidratación simple [11].

Diarrea del turista

Más del 60 % de los adultos de países desarrollados que viajan a países en desarrollo padecen diarrea aguda, también conocida como diarrea del turista (DT). Los patógenos identificados con mayor frecuencia en episodios de diarrea del turista son Escherichia coli, Campylobacter jejuni, y Salmonella spp y Shigella spp. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento recomendadas incluyen el tratamiento antibiótico con azitromicina o fluoroquinolonas para los casos moderados a graves [14]. Sin embargo, los antibióticos no están recomendados para evitar la DT, debido a la insuficiencia de pruebas de su eficacia profiláctica y, en parte, al riesgo de resistencia a los antibióticos [15].

Existen datos contradictorios sobre la eficacia de los probióticos en la prevención de la diarrea del turista [16]. Una revisión sistemática y un metanálisis compararon la eficacia de la rifaximina y los probióticos en la prevención de la DT [15].

Diarrea asociada a antibióticos

Los antibióticos son uno de los medicamentos más recetados, y son un tratamiento eficaz para numerosas patologías infecciosas [17]. Una de las complicaciones asociadas con la terapia antibiótica es la diarrea asociada a antibióticos (DAA), que se produce en el 5 %-35 % de los pacientes que reciben tratamiento con antibióticos [18]. La DAA se puede definir como tres o más deposiciones acuosas o blandas al día durante al menos dos días consecutivos, que estén relacionadas estrictamente con la toma de antibióticos y no tengan ninguna otra causa [16]. El riesgo más alto se atribuye a las aminopenicilinas, las cefalosporinas y la clindamicina, que atacan principalmente a los anaerobios [19].

La falta de un agente infeccioso identificado en la DAA puede explicarse por el efecto tóxico directo de los antibióticos en la mucosa intestinal, que puede causar diarrea. Debido a sus propiedades beneficiosas, se están investigando y utilizando probióticos tanto para el tratamiento como para la profilaxis de la DAA [16, 18].

Diarrea asociada a Clostridioides difficile

La infección por Clostridioides difficile (CD) es la causa más frecuente de diarrea nosocomial asociada a antibióticos en adultos. Los factores de riesgo son una edad superior a los 65 años, una hospitalización prolongada en cuidados intensivos y la administración de antibióticos (fluoroquinolonas, clindamicina, cefalosporinas y betalactámicos en particular) o de inhibidores de la bomba de protones.

Durante el tratamiento con antibióticos, los anaerobios que producen AGCC pueden desaparecer debido a las alteraciones de la microbiota intestinal provocadas por los antibióticos, que además pueden perturbar el metabolismo de los hidratos de carbono y la bilis y provocar un desequilibrio osmótico. Tras la toma de antibióticos, las tres barreras intestinales se ven afectadas: las células intestinales epiteliales, la capa de mucosidad y péptidos antimicrobianos, y la capa inmunoprotectora compuesta por distintas células inmunitarias y diferentes biomoléculas (figura 1). Este evento puede interferir con la producción de mucinas, citocinas y péptidos antimicrobianos, desestabilizando la función intestinal y dando lugar a otras infecciones o incluso causando episodios recurrentes de infecciones. La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) recomienda con reservas probióticos específicos para prevenir la infección por CD en pacientes que toman antibióticos, y señala que la calidad de los datos probatorios es baja [20].

Nuevos descubrimientos y el futuro del abordaje de la diarrea

Avances recientes en la investigación de la microbiota, como el análisis metagenómico y el trasplante microbiano están revolucionando nuestro enfoque del abordaje de la diarrea (figura 2).

Hay pocos datos sobre los prebióticos y las fibras para el tratamiento de la diarrea (cuadro 2). Parece ser que los prebióticos son más indicados para prevenir y tratar las diarreas recidivantes. Al mismo tiempo, las fibras, principalmente las viscosas, están más indicadas durante los episodios agudos, debido a su capacidad de retención de agua. Otras opciones terapéuticas implican, en algunos casos, la toma de probióticos y (cuadro 3), en casos graves, el uso del trasplante de microbiota fecal (TMF).

La fascinante trayectoria del descubrimiento del TMF se remonta a la antigua China, donde Ge Hong trataba a los pacientes con diarrea grave con una “sopa amarilla” que consistía en una suspensión de heces. Más recientemente, el Dr. Ben Eiseman utilizó enemas fecales de personas sanas para tratar enterocolitis pseudomembranosa en 1958. En la actualidad, existe un creciente interés por el trasplante de microbiota fecal (TMF) como tratamiento para la infección recidivante por Clostridioides difficile (CDI), lo que pone de manifiesto su utilidad [22]. Se está investigando su eficacia en enfermedades inflamatorias intestinales, diabetes, cáncer, cirrosis hepática y enfermedades cerebrales como el Parkinson [23]. Los beneficios de usar el TMF en pacientes con diarrea se basan en la idea de que la flora microbiana sana introducida mediante el TMF tiene la capacidad de superar a los patógenos y de restablecer la composición de un microbioma intestinal sano (figura 3).

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Casi la mitad de los pacientes con melanoma avanzado que reciben monoterapia de anti-PD-1 presentan resistencia primaria, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario (IPC). Aunque la combinación de anti-PD-1 y de anti-CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) aumenta la tasa de respuesta, este tratamiento está limitado por una alta tasa de reacciones adversas relacionadas la inmunidad (RA-Ri). El microbioma intestinal se ha revelado como un regulador fundamental de las respuestas inmunitarias locales y sistémicas. Varios estudios en pacientes con cáncer tratados con IPC han demostrado que hay bacterias intestinales específicas asociadas a la vez a la respuesta y a las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario [1]. Más concretamente, la presencia de ciertos géneros comensales como Ruminococcus, Faecalibacterium y Eubacterium, se ha asociado a resultados favorables en pacientes con melanoma [2]. El potencial terapéutico del microbioma intestinal se ha demostrado por primera vez en modelos de ratones mediante una combinación de IPC con TMF, utilizando materia fecal procedente de pacientes que no respondieron (NR) al tratamiento y que se asociaron a la resistencia a los IPC [1]. Dos estudios han demostrado que el TMF de pacientes que respondieron a largo plazo a un tratamiento con IPC elude la resistencia al anti-PD-1 en hasta el 30 % de los pacientes con melanoma refractario al IPC [3, 4]. En estos estudios, la microbiota de los pacientes cambió tras el TMF, y en los pacientes que respondieron bien (R) al tratamiento se observó un aumento de Ruminococcaceae y de Bifidobacteriaceae, además de la reprogramación del microentorno tumoral con un aumento de la infiltración de los linfocitos T CD8+ y de la señalización del interferón γ. Estos resultados clínicos confirman el potencial de las intervenciones basadas en los microbiomas para superar la resistencia a los IPC en el melanoma.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

• Los autores presentan aquí los resultados clínicos y traslacionales de un ensayo de fase I (NCT03772899) que combina el TMF con materia fecal de donantes sanos y anti-PD-1 en pacientes con melanoma avanzado y que no habían recibido tratamiento previo (figura 1).La toxicidad observada (un 85 % de RA-Ri, incluido un 25 % de toxicidad de grado 3 y ninguna toxicidad de grado 4 o 5) fue similar a la observada en los ensayos de fase III con anti-PD-1. La eficacia clínica observada (con una respuesta objetiva del 65 %) fue superior a la de la monoterapia con nivolumab o pembrolizumab en los ensayos de fase III (con una respuesta objetiva del 42-45 %) y en los datos de la vida real (con una respuesta objetiva del 17,2-51,6 %). Sin embargo, la ausencia de un grupo de control y el reducido tamaño del estudio limitan la interpretación de estos resultados.

Contrariamente a los estudios anteriores [3, 4], los pacientes estaban recibiendo la primera línea de tratamiento; se realizó un único TMF por cápsula oral, los donantes eran personas sanas (en lugar de pacientes que habían respondido al tratamiento por ICI) y, por último, la preparación se realizó únicamente mediante GEP (sin antibióticos). Durante el análisis de la microbiota de donantes y receptores, los autores observaron que la de los pacientes que respondieron al tratamiento presentaba abundancia de Ruminococcus SGB15234 y SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus y Faecalibacterium SGB15346, mientras que la abundancia de Enterocloster aldensis y Enterocloster clostridioformis se reducía. El aumento de Faecalibacterium también se asociaba a la respuesta al IPC en los estudios anteriores [3, 4].

A continuación, los autores hicieron experimentos en ratones colonizados con microbiota humana y reprodujeron la eficacia del trasplante fecal de personas sanas en este contexto, con un efecto asociado a un aumento de la infiltración de linfocitos T CD8+ de memoria en el microentorno tumoral.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

A pesar de sus limitaciones, este estudio sugiere que la modulación de la microbiota mediante el TMF podría aumentar la eficacia de los IPC si se administra como tratamiento de primera línea para el melanoma metastásico. Aunque el uso a gran escala del TMF parece difícil de plantear en la práctica actual, la modulación de la microbiota, en concreto mediante probióticos de nueva generación, podría convertirse en un futuro en un tratamiento estándar en combinación con los IPC.