El dolor posquirúgico persistente (o DPQP (sidenote: Dolor posquirúrgico persistente (DPQP) Dolor que continúa después de una operación quirúrgica de forma significativa durante al menos tres meses y que no tiene relación con afecciones dolorosas preexistentes ) ) es tan común como subestimado: afecta a millones de pacientes en el mundo. Entre los factores predisponentes, se encuentra el tipo de intervención quirúrgica. Por ejemplo, en el caso del cáncer de mama, el 80 % de las mujeres cuya intervención comprende una limpieza axilar de los ganglios linfáticos padecen DPQP.

Trabajos anteriores habían implicado a la microbiota intestinal en el dolor posoperatorio. Sin embargo, los mecanismos eran confusos: una disbiosis intestinal podría producir un desequilibrio en la producción de metabolitos microbianos y desempeñar un papel en el desarrollo del DPQP a través del eje intestino-cerebro (sidenote: Eje intestino cerebro Red de comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro, que permite la comunicación entre el intestino y el cerebro a través de tres vías: 
1. la vía neuronal (las neuronas), principalmente por el nervio vago y el sistema nervioso entérico;
2. la vía endocrina, mediante la secreción de hormonas, como el cortisol, la adrenalina o la serotonina,
3. la vía del sistema inmunitario, mediante la modulación de las citocinas. El eje intestino-cerebro actúa, entre otras cosas, sobre el comportamiento, la cognición (memoria), las emociones, el humor, los deseos, la percepción… y el dolor. ) .

Para saber más, unos investigadores irlandeses de la Universidad de Cork ¹ han realizado un estudio observacional prospectivo en pacientes adultas sometidas a una intervención quirúrgica para el tratamiento del cáncer de mama (excepto limpieza axilar o cirugía de reconstrucción, muy dolorosas). Su objetivo era determinar si la composición de la microbiota intestinal se asociaba a la incidencia y la magnitud del DPQP en esta cohorte de mujeres.

Una menor diversidad alfa

Doce semanas después de la operación, 21 mujeres (51,2 %) no referían dolor y otras 20 (48,8 %) presentaban dolor persistente. Una diferencia que parecía relacionada con la diversidad de su microbiota intestinal: se observaba una menor diversidad alfa (sidenote: Diversidad alfa Número de especies que coexisten en un medio dado. ) (3 mediciones: riqueza, índice de Shannon e índice de Simpson) en las pacientes que señalaban un dolor grave 1 hora después de la operación y 12 semanas después, en comparación con las que referían un dolor leve. En cambio, no se observó ninguna diferencia en cuanto a la diversidad beta (sidenote: Beta diversity Tasa de variación de la composición de especies, calculada comparando el número de taxones únicos en cada ecosistema. ) .

Bacterias asociadas a la presencia o ausencia de dolor

Pero, sobre todo, el equipo detecta importantes diferencias en la composición de la microbiota intestinal según el dolor, con mayor presencia de:

• Bifidobacterium longum y Faecalibacterium prausnitzii en las mujeres que no referían ningún dolor 12 semanas después de la operación.
• Megamonas hypermegale, Bacteroides pectinophilus, Ruminococcus bromii y Roseburia hominis en las mujeres que presentaban DPQP.

Estos resultados parecen reforzar los de anteriores estudios: disminución de la cantidad relativa de Faecalibacterium prausnitzii en los pacientes que presentan una fibromialgia; reducción del dolor mediante la administración de Bifidobacterium longum en un modelo de rata con artritis. No obstante, una excepción: Roseburia hominis reducía la hipersensibilidad visceral en la rata, aunque se asociaba a la presencia de DPQP en este estudio.

La microbiota intestinal podría ser un día una diana terapéutica de elección para luchar contra las enfermedades cardiovasculares. Es lo que sugiere un estudio realizado por unos investigadores estadounidenses del Massachuetts General Hospital. ¹

Estos investigadores acaban de poner en evidencia que existen numerosas asociaciones entre las bacterias del intestino y los parámetros metabólicos de la salud cardiovascular. Los vínculos más importantes harían referencia a ciertas bacterias capaces de metabolizar el colesterol. 

Datos esenciales sobre las relaciones entre la microbiota y el metabolismo del huésped

Para llegar a esta constatación, los investigadores han realizado el perfil completo del entorno intestinal de más de 1400 individuos del Framingham Health Study. Han procedido a la secuenciación metagenómica (análisis de los genomas del conjunto de los microorganismos intestinales), pero también metabolómica (análisis del conjunto de los metabolitos) de las heces del conjunto de los voluntarios.

Después han intentado saber si existían correlaciones entre los datos de las microbiotas y los parámetros de salud de los voluntarios (triglicéridos, colesterol, proteína C reactiva, glucemia, hemoglobina glucosilada, presión arterial…). 

Bacterias equipadas para degradar el colesterol

Cultivando tres aislados in vitro, han demostrado que Oscillibacter es capaz de absorber el colesterol y transformarlo en colesterona, en glucósido de colesterol y en hidroxicolesterol, metabolitos que pueden ser descompuestos por otras bacterias y finalmente excretados por el organismo. 

Por otra parte, se observaba que la presencia concomitante, en la microbiota de los voluntarios, de Oscillibacter y Eubacterium coprostanoligenes (bacterias portadoras de un gen llamado ismA implicado en el metabolismo del colesterol) se asociaba a una disminución más marcada de la concentración de colesterol sanguíneo. Según los investigadores, los dos tipos de bacterias podrían tener un efecto sinérgico positivo sobre la concentración de colesterol.

Un amplio campo de investigación en perspectiva

El interés de este estudio con respecto a los trabajos anteriores es que permite tener una comprensión más completa y fina de las vías metabólicas por las que las bacterias actúan sobre el organismo. 

También sienta las bases para próximos estudios centrados en la manera en que las modificaciones de la microbiota contribuyen a las enfermedades cardiovasculares, en especial la manera en que diferentes comunidades interactúan entre sí para afectar a la salud. 

Escherichia coli uropatógeno (sidenote: Escherichia coli uropatógeno cepas de E. coli que llevan a menudo genes adicionales (en comparación con las cepas de E. coli comensales) capaces de potenciar su virulencia (flagelo, toxinas, polisacáridos de superficie, etc.) ) es responsable de más del 80% de las infecciones urinarias. Estas bacterias intestinales pueden migrar desde el ano, colonizar la uretra y ascender hasta la vejiga. De hecho, estudios anteriores demostraron que las mujeres que padecen infecciones urinarias presentan una mayor abundancia de E. coli en su aparato digestivo y que existen similitudes entre las especies intestinales y las que colonizan el aparato urinario.

Para evaluar la disbiosis y otros posibles factores de riesgo en mujeres con antecedentes de cistitis, un equipo de investigadores incluyó en un estudio a 753 voluntarias de entre 18 y 45 años a las que se había diagnosticado una infección urinaria en los últimos cinco años y que, por lo demás, gozaban de buena salud.

Optar por una alimentación más sana

Casi tres cuartas partes de las mujeres participantes en el estudio (71%) presentaban una disbiosis intestinal, que mostraba una correlación no solo con la recurrencia (sidenote: Infección urinaria recurrente Una infección urinaria recurrente se define como la manifestación de ⩾2 episodios sintomáticos en 6 meses o ⩾3 episodios sintomáticos en 12 meses. ) de las infecciones urinarias, sino también con la presencia en su flora de bacterias multirresistentes a los antibióticos.

Otra singularidad de la población estudiada era su dieta, ya fuera en términos de bebidas (menos de 1 litro de agua al día, consumo de zumos endulzados, etc.), alimentos sólidos (exceso de productos salados, dietas hipercalóricas ricas en azúcares añadidos y grasas saturadas, etc.) o complementos alimenticios para prevenir las infecciones urinarias.

Según los investigadores, estas observaciones confirman el estrecho vínculo entre la dieta y la composición de la microbiota intestinal. A este respecto, hacen referencia a estudios anteriores que muestran que solo el 12% de la variación estructural de la microbiota intestinal puede atribuirse a cambios genéticos, mientras que el 57% puede explicarse por cambios en la dieta.

La microbiota como nueva estrategia terapéutica

Aunque el tratamiento estándar de las infecciones urinarias se basa en el uso de antibióticos, a largo plazo estos alteran la microbiota intestinal (disbiosis) y favorecen la aparición de microorganismos multirresistentes. De ahí la importancia, según los autores, de contar con opciones terapéuticas alternativas y complementarias.

La microbiota vaginal todavía es desconocida, aunque los conocimientos progresan tímidamente este año

• Este año, todavía solo una mujer de cada cinco declara que sabe exactamente lo que es la «microbiota vaginal» (22 %, +2 puntos respecto a 2023, frente al 20 % de hombres y mujeres juntos). La notoriedad del término progresa con respecto al año pasado, pero sigue baja: todavía cerca de la mitad de las mujeres nunca han oído hablar de ella (48 %, -5 puntos respecto a 2023, frente al 51 % de hombres y mujeres juntos).
   
• Las mujeres están más familiarizadas con el término «flora vaginal», aunque el conocimiento del término es superficial: solo una mujer de cada dos sabe de forma precisa lo que es (53 % frente al 42 % de hombres y mujeres juntos).
   
• Algunos conocimientos correctos sobre ciertas características de la microbiota vaginal: cerca de 7 mujeres de cada 10 saben que los antibióticos pueden alterar la microbiota vaginal (69 %) y que la sequedad/deshidratación de la vagina tiene consecuencias sobre la microbiota vaginal (69 %).
   
• Conocimientos todavía demasiado escasos, pero que mejoran con respecto al año pasado: el 55 % de las mujeres saben que, de la infancia a la menopausia, la microbiota vaginal de una mujer no es la misma (+6 puntos respecto a 2023) y el 44 % saben que la vaginosis bacteriana se asocia a un desequilibrio de la microbiota vaginal (+8 puntos respecto a 2023).
   
• No obstante, los conocimientos siguen siendo muy limitados sobre numerosos aspectos de la microbiota vaginal: solo 1 mujer de cada 2 sabe que el tabaco tiene consecuencias sobre la microbiota vaginal (55 %) y 3 mujeres de cada 10 saben que la microbiota vaginal está equilibrada cuando su diversidad bacteriana es baja (30 %; +2 puntos respecto a 2023)

Este año, son cada vez más numerosas las mujeres que adoptan comportamientos destinados a preservar la microbiota vaginal, aunque persisten algunas prácticas malas

• La adopción de comportamientos destinados a proteger la microbiota vaginal es diversa: mientras que son numerosas las mujeres que llevan prendas interiores de algodón (86 %, +2 puntos respecto a 2023), los demás comportamientos beneficiosos se adoptan menos. Por ejemplo, cerca de 2 mujeres de cada 3 evitan practicar la automedicación (63 %) y 3 de cada 5 utilizan una solución limpiadora sin jabón (61 %, +3 puntos respecto a 2023).
   
• Algunos comportamientos nocivos para la microbiota vaginal todavía están anclados en las prácticas: a pesar de una disminución con respecto al año pasado, sigue habiendo más de 2 mujeres de cada 5 que toman duchas vaginales (42 %, -3 puntos respecto a 2023) y el 53 % duermen con ropa interior (+1 punto respecto a 2023).

Una mayor sensibilización de los profesionales de la salud, que debe acentuarse para responder a la demanda de las mujeres

• La sensibilización que aportan los profesionales de la salud sobre la microbiota vaginal progresa este año: un 43 % de las mujeres han recibido explicaciones sobre lo que es la microbiota vaginal (+7 puntos respecto a 2023). Cerca de la mitad de las mujeres han sido sensibilizadas sobre la importancia de preservar, en la medida de lo posible, la microbiota vaginal (+8 puntos respecto a 2023). Una proporción similar indica que un profesional de la salud ya les ha explicado los comportamientos correctos que deben adoptar para preservar al máximo la microbiota vaginal (48 %, +7 puntos respecto a 2023). Aunque estos avances son notables, solo afectan a una minoría de mujeres e ilustran unos resultados mejorables sobre la información transmitida por los profesionales de la salud en lo referente a la microbiota vaginal.
   
• Sobre todo teniendo en cuenta que las mujeres reclaman ampliamente esta sensibilización. Al 88 % de ellas, les gustaría recibir más información sobre la importancia de la microbiota vaginal y su impacto en la salud (+2 puntos respecto a 2023).

La edad, un factor determinante en lo referente a la microbiota vaginal: las mujeres mayores de 60 años están menos sensibilizadas, contrariamente a las de 25-34 años y las madres jóvenes

Este año, las mujeres mayores de 60 años todavía están peor informadas y menos sensibilizadas sobre la microbiota vaginal, a pesar de estar más expuestas a los problemas de salud.

• Solo el 41 % de las mujeres mayores de 60 años saben lo que es la microbiota vaginal, frente al 52 % en el conjunto de las mujeres.
   
• También les faltan conocimientos sobre el papel y las funciones de la microbiota vaginal: menos de la mitad de las mujeres mayores de 60 años (49 %) saben que la vagina se limpia sola (frente al 56 % en el conjunto de las mujeres) y solo el 39 % saben que la vaginosis bacteriana se asocia a un desequilibrio de la microbiota vaginal (frente al 44 % en el conjunto de las mujeres).
   
• A pesar de estas lagunas, las mujeres mayores de 60 años se desmarcan sobre la adopción de ciertos comportamientos destinados a preservar el equilibrio de la microbiota vaginal. Por ejemplo, 3 de cada 4 evitan basarse en la automedicación (76 %, frente al 63 % en el conjunto de las mujeres) y el 67 % evitan tomar duchas vaginales (frente al 58 % en el conjunto de las mujeres). Sin embargo son menos numerosas las que utilizan una solución limpiadora sin jabón (56 %, frente al 61 % en el conjunto de las mujeres) y duermen sin ropa interior (43 %, frente al 47 % en el conjunto de las mujeres).
   
• Una población menos sensibilizada por los profesionales de la salud: solo un tercio de las mujeres mayores de 60 años han recibido explicaciones sobre lo que es la microbiota vaginal por parte de un profesional de la salud (32 %, frente al 43 % en el conjunto de las mujeres).

Las mujeres de 25 a 34 años y las madres de niños menores de 3 años están más informadas y sensibilizadas sobre la microbiota vaginal.

• El 62 % de las mujeres de 25-34 años y el 60 % de las madres de niños menores de 3 años saben lo que es la microbiota vaginal (frente al 52 % en el conjunto de las mujeres).
   
• Mejores conocimientos sobre la microbiota vaginal: el 69 % de las mujeres de 25-34 años y el 67 % de las madres saben que cada mujer tiene una microbiota vaginal única (frente al 64 % en el conjunto de las mujeres). También son más numerosas las que saben que la vagina se limpia sola: el 61 % de las mujeres de 25-34 años y el 60 % de las madres lo saben (frente al 56 % en el conjunto de las mujeres).
   
• Son más numerosas las que han adoptado ciertos comportamientos beneficiosos para la microbiota vaginal: 2 de cada 3 utilizan una solución limpiadora sin jabón (el 67 % de las mujeres de 25-34 años y el 71 % de las madres de niños menores de 3 años, frente al 61 % en el conjunto de las mujeres) y el 54 % duermen sin ropa interior (frente al 47 % en el conjunto de las mujeres).
   
• El 54 % de las mujeres de 25-34 años y el 55 % de las madres de niños menores de 3 años han recibido información por parte de un profesional de la salud sobre lo que es la microbiota vaginal (frente al 43 % en el conjunto de las mujeres).

El Observatorio Internacional de las Microbiotas también ha observado contrastes sorprendentes entre los países en cuanto a los conocimientos, los comportamientos y la información proporcionada por los profesionales de la salud. Todos los resultados son accesibles en el sitio web del Biocodex Microbiota Institute.

A propósito de Biocodex Microbiota Institute

El Biocodex Microbiota Institute es un centro internacional de conocimientos dedicado a las microbiotas humanas. El Instituto, disponible en 7 idiomas, se dirige tanto a los profesionales sanitarios como al público en general con el fin de concienciar sobre el papel esencial que desempeña este órgano en nuestra salud. La misión principal del Biocodex Microbiota Institute es de naturaleza educativa: promover la importancia de la microbiota para todo el mundo.

^BMI-24.21

Los modelos murinos lo han demostrado: la mama alberga una microbiota capaz de modular la carcinogénesis y la eficacia de la quimioterapia. De ahí los trabajos publicados en 2024 por un equipo chino ¹ que se ha centrado en la implicación, en el cáncer de mama, de la bacteria Bacteroides fragilis, concretamente su cepa enterotóxica (ETBF) productora de la toxina proteolítica BFT-1, conocida por producir diarrea y lesiones cólicas en caso de presencia en el aparato digestivo.

Una microbiota tumoral que predice la resistencia al tratamiento

Primera enseñanza: en el cáncer de mama, la presencia de la bacteria ETBF en los tumores se asocia a una baja respuesta a la quimioterapia neoadyuvante (sidenote: Terapia neoadyuvante Tratamiento administrado antes de la cirugía o la radioterapia. En general, intenta reducir el tamaño del cáncer y permitir así que la intervención quirúrgica sea menos extensa y/o el campo de radioterapia sea más pequeño. Profundizar MSD Manual ) a base de taxanos, una de las principales estrategias terapéuticas en el cáncer de mama, en especial el triple negativo. Los experimentos complementarios, realizados esta vez en el ratón, indican que la presencia, en numerosos tumores mamarios, de la toxina BFT-1 y la activación del receptor NOD1, predicen una baja respuesta a la quimioterapia. La toxina BTF-1 y el receptor NOD1 estarían implicados en la quimiorresistencia en el cáncer de mama y podrían justificar el aprovechamiento de la microbiota tumoral del cáncer de mama; en efecto, estos biomarcadores podrían predecir un potencial fracaso, permitirían afinar de antemano el tratamiento y mejorar así la respuesta a la quimioterapia.

Una nueva cadena de mecanismos descifrada

Los trabajos complementarios in vitro y en modelos murinos también permiten al equipo comprender los mecanismos subyacentes. Y demostrar la manera en que la bacteria tumoral ETBF sería capaz de mediar en la quimiorrresistencia en el cáncer de mama: la toxina BFT-1 segregada por la ETBF se une al receptor NOD1; NOD1 interactúa con la proteína fosfocinasa GAK, que fosforila el supresor de tumor NUMB para mejorar su degradación lisosomal; la vía de señalización NOTCH1-HEY1 se inactiva, lo cual induce una multiplicación de las células madre del cáncer de mama.

A la inversa, la inhibición de NOD1 y la supresión de la bacteria ETBF aumentan significativamente la eficacia de la quimioterapia al suprimir las células madre del cáncer de mama.

Quedan numerosas preguntas

Se han descrito papeles contradictorios de NOD1 en la progresión tumoral: NOD1 puede, como en este estudio, favorecer la progresión tumoral (cáncer de ovario, de esófago, de colon) o, a la inversa, inducir una apoptosis celular e inhibir la proliferación celular (carcinoma papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular).

Otro punto por elucidar: la microbiota de la glándula mamaria y de sus tumores es compleja, de manera que es poco probable que la disbiosis asociada al cáncer se limite a una sola especie. Otros taxones de los tumores, como Clostridia, Alphaprotéobacteria y Actinobacteria, también están aumentados en las pacientes que no responden al tratamiento. Por lo tanto, son necesarios estudios complementarios para determinar el conjunto de las bacterias implicadas.

Poseer una microbiota no es exclusivo del tubo digestivo o de la piel. Los pulmones, los huesos y también las mamas disponen de su propia microbiota, aunque menos considerable que la del tubo digestivo, pero de todos modos presente. Esto tiene importantes implicaciones: en efecto, estas microbiotas de nuestros órganos serían capaces de modular el desarrollo del cáncer, pero también la eficacia de los tratamientos de quimioterapia.

Esta es la razón por la que un equipo se ha centrado en la implicación, en el cáncer de mama, de la bacteria Bacteroides fragilis. Concretamente, se ha interesado por una cepa específica de B. fragilis, capaz de producir una toxina que da lugar a diarrea y lesiones cólicas cuando la bacteria se establece en el tubo digestivo.

Una bacteria intestinal que reduce la eficacia de la quimio

¿Por qué esta bacteria? Porque, en caso de cáncer de mama, cuanto más está presente la bacteria en el tumor, peor será la respuesta de las mujeres a ciertas quimioterapias (a base de taxanos, utilizadas sobre todo en el cáncer triple negativo (sidenote: Triple-negative breast cancer Cáncer que se caracteriza por la ausencia de expresión de los receptores hormonales de los estrógenos y la progesterona, así como del receptor HER2 (de ahí su nombre). Este tipo de cáncer es muy agresivo, porque se propaga con rapidez a otros órganos. Afecta, sobre todo, a las mujeres menores de 40 años y a las mujeres de origen africano o asiático.

Fuentes:  
(1) https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer 
(2) https://cancer.ca/en/cancer-information/cancer-types/breast/what-is-breast-cancer/cancerous-tumours/triple-negative-breast-cancer ) ).

Para comprender mejor los mecanismos que entran en juego, los investigadores han hecho experimentos en el ratón y han puesto en evidencia la cascada de reacciones desencadenadas por la toxina bacteriana, que conduce a favorecer la multiplicación de las células cancerosas. Entre los actores de esta cascada: un receptor llamado NOD1, mucho más presente en el tumor en las mujeres cuyos tumores no responden a la quimioterapia.

¿Aprovechar la microbiota de la mama para afinar el tratamiento?

Es cierto que se plantean numerosas cuestiones todavía. Por ejemplo, ¿esta bacteria del entorno tumoral es la única que interactúa con las células cancerosas y la quimioterapia, sabiendo que otras bacterias (Clostridia, Alphaprotéobacteria y Actinobacteria) están más presentes en caso de tumor? ¿Por qué el receptor NOD1 favorece ciertos cánceres (cáncer de ovario, de esófago, de colon), pero parece ralentizar otros (carcinoma papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular)?
 

En un estudio reciente realizado por el doctor Arnout Bruggeman y su equipo del Hospital Universitario de Gante, el trasplante de microbiota fecal (TMF) produjo resultados prometedores en el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson (EP). Este enfoque innovador subraya el potencial de la modulación de la microbiota intestinal como estrategia terapéutica para este trastorno neurológico debilitante.

Un nuevo enfoque para la enfermedad de Parkinson

El ensayo GUT-PARFECT –un estudio de fase 2 con doble enmascaramiento y controlado con placebo– evaluó la seguridad y eficacia de un único TMF en pacientes con enfermedad de Parkinson leve a moderada. Los participantes, de 50 a 65 años de edad, fueron distribuidos al azar entre un grupo que recibió un TMF de un donante sano y un grupo que recibió sus propias heces (grupo placebo). El objetivo principal era evaluar las variaciones de la puntuación motora de la escala MDS-UPRS (Movement Disorders Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale) durante un periodo de 12 meses.

Resultados sorprendentes

Uno de los hallazgos más sorprendentes fue la respuesta prolongada que se observó en el grupo placebo. Hasta seis meses después del TMF, los pacientes que recibieron sus propias heces también mostraron mejoras notables, aunque menos pronunciadas que las del grupo que recibió un TMF de un donante sano. Esto tiende a indicar que incluso el TMF autólogo puede ejercer un impacto en la microbiota intestinal que afecte a los síntomas motores, lo cual pone de relieve el complejo papel del eje intestino-cerebro en la enfermedad de Parkinson.

El estudio también reveló mejoras significativas del tiempo de tránsito del colon en el grupo del TMF de donantes sanos en comparación con el grupo placebo. La mejoría de la función digestiva resulta particularmente importante para los pacientes con EP ya que a menudo estos pacientes sufren de estreñimiento severo. Sin embargo, desde el punto de vista de los pacientes, la diferencia no fue suficiente para producir una mejora clínica apreciable y las diferencias en las puntuaciones de la escala de estreñimiento de Wexner comunicadas por los pacientes no fueron significativas entre los grupos.

La seguridad primero y el tratamiento después

La seguridad fue un aspecto crucial de este estudio. El procedimiento de TMF fue bien tolerado y solo se notificaron síntomas digestivos leves y transitorios, por ejemplo, molestias abdominales que se resolvieron en una semana. No se observaron eventos adversos severos, lo que confirma el perfil de seguridad favorable del TMF.

Los resultados del ensayo GUT-PARFECT abren interesantes perspectivas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Si estos resultados se confirman en estudios de mayor envergadura, el TMF podría convertirse en una valiosa herramienta en el arsenal terapéutico contra la EP. El futuro del tratamiento de la enfermedad de Parkinson bien podría encontrarse en nuestros intestinos. Si logramos aprovechar el poder de la microbiota, se podría allanar el camino hacia estrategias terapéuticas más eficaces e integrales para esta compleja enfermedad.

A pesar de su diminuto tamaño, el mosquito es un insecto que causa cada año cientos de millones de enfermedades graves, e incluso mortales, transmitiendo al ser humano, mediante picaduras, parásitos (malaria) o virus de todo tipo: Flavivirus (sidenote: Flavivirus son un género que comprende más de 70 virus, varios de los cuales se consideran importantes patógenos humanos. Los Flavivirus se transmiten por la picadura de mosquitos infectados y causan un amplio espectro de enfermedades que pueden clasificarse a grandes rasgos en dos categorías: 
- enfermedades sistémicas hemorrágicas (virus del dengue y de la fiebre amarilla) 
- y complicaciones neurológicas (virus del Nilo occidental, Zika) Profundizar https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34696709/ ) (dengue (sidenote: Dengue infección viral que se transmite del mosquito al ser humano. La mayoría de las personas afectadas solo presentan síntomas leves o incluso ninguno, y se recuperan en una o dos semanas. En raras ocasiones, el dengue puede ser grave y provocar la muerte. Cuando aparecen síntomas, estos suelen manifestarse entre 4 y 10 días después de la infección y durar entre 2 y 7 días: fiebre alta (40°C), dolor de cabeza intenso, dolor detrás del ojo, dolor muscular y articular, náuseas, vómitos, inflamación de los ganglios y erupciones cutáneas. Las personas infectadas por segunda vez corren un mayor riesgo de padecer una forma grave de dengue. No existe ningún tratamiento específico para el dengue. Profundizar https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue ) , Zika (sidenote: Zika infección viral transmitida principalmente por mosquitos del género Aedes, que pican sobre todo durante el día. La mayoría de las personas infectadas por el virus del Zika no desarrollan ningún síntoma; las que sí los tienen suelen presentar erupción cutánea, fiebre, conjuntivitis, dolor muscular y articular, malestar general y dolores de cabeza que duran de 2 a 7 días. La infección por el virus del Zika durante el embarazo puede causar microcefalia y otros defectos congénitos en los bebés, así como partos prematuros y abortos espontáneos. No existe ningún tratamiento específico para la infección o la enfermedad por el virus del Zika. Profundizar https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/zika-virus ) …), Alphavirus (sidenote: Alphavirus género que comprende 27 virus, entre ellos el temido (e impronunciable) virus de la chikunguña, que, tras un periodo de incubación de 2 a 10 días, provoca fiebre y graves lesiones articulares. Los alfavirus se transmiten por la picadura de un mosquito infectado. Profundizar https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7633/ ) (chikunguña), etc. ¿Y si la solución no fuera eliminar al mosquito (con insecticidas) o mantenerlo a distancia (con mosquiteras o repelentes), sino simplemente impedir que se contagie y nos transmita el virus? 

Proteger al mosquito...

Esta es la solución muy seria que propone un equipo de investigadores chinos tras estudiar la microbiota intestinal de los mosquitos. Entre las 55 bacterias presentes en el tubo digestivo de los insectos, una, llamada Rosenbergiella YN46, les llamó la atención porque impedía de forma permanente que los mosquitos que la habían ingerido contrajeran infecciones por Flavivirus.

¿Cómo es posible? Esta bacteria se instala permanentemente en el tubo digestivo del mosquito, donde transforma la glucosa (azúcar) en ácido. Como resultado directo, el contenido gastrointestinal se vuelve muy ácido, provocando la desnaturalización de los Flavivirus, los cuales pierden la capacidad de infectar a los mosquitos y, por tanto, a los humanos.

... para proteger al ser humano

Los investigadores no se limitaron a su trabajo de laboratorio, sino que “salieron al campo” para corroborar su idea. Observaron que, en las prefecturas de la provincia china de Yunnan en las que el dengue causa estragos, los mosquitos rara vez albergan esta bacteria en su aparato digestivo; por el contrario, en las prefecturas donde solo se han registrado algunos casos muy aislados de dengue, la mayoría, o incluso la casi totalidad de los mosquitos (91,7% en la prefectura de Wenshan) son portadores de esta bacteria.

Y hay una buena noticia: no solo es fácil inocular a los mosquitos con la bacteria (¡un cuenco de agua azucarada con la bacteria y listo!), sino que el insecto la retiene durante toda su vida (desde la fase de larva acuática hasta la de adulto alado) y la transmite a la siguiente generación. En resumen, una vez que una población de mosquitos ha sido inoculada con la bacteria protectora Rosenbergiella YN46, es para toda la vida, ¡y también para las siguientes generaciones de mosquitos!

Las infecciones causadas por bacterias gramnegativas (sidenote: Bacterias gramnegativas grupo de bacterias caracterizadas por la estructura única de su pared celular, que las hace resistentes a muchos antibióticos y complica el tratamiento de las infecciones. ) son cada vez más frecuentes y suelen tratarse con antibióticos de amplio espectro que pueden alterar la microbiota intestinal y desencadenar infecciones secundarias. Por lo tanto, existe una necesidad acuciante de antibióticos capaces de eliminar las bacterias patógenas gramnegativas sin afectar a las bacterias comensales ni a la microbiota intestinal.

El objetivo de este nuevo estudio ¹ era diseñar y descubrir un antibiótico dirigido al sistema de transporte de proteínas Lol de las bacterias gramnegativas, capaz de preservar la microbiota intestinal y evitar el desarrollo de infecciones secundarias.

Desarrollo de un antibiótico selectivo

El proceso de desarrollo comenzó con una serie de ensayos en células enteras que se llevaron a cabo en AstraZeneca. Dichos ensayos permitieron identificar moléculas capaces de inhibir el complejo LolCDE, un componente crítico del sistema Lol. Los investigadores se centraron en las moléculas más prometedoras, pero se encontraron con problemas de solubilidad y resistencia. Mediante un proceso de cambios químicos iterativos, desarrollaron una plataforma híbrida añadiendo aminas primarias para mejorar la acumulación y la selectividad del efecto antibacteriano.

Estos esfuerzos culminaron en la identificación de la lolamicina (sidenote: Lolamicina antibiótico recientemente desarrollado con una acción selectiva contra las bacterias gramnegativas, que se dirige al sistema de transporte de lipoproteínas Lol, erradicando eficazmente las bacterias patógenas sin alterar la microbiota intestinal. ) , una molécula que altera eficazmente el sistema Lol, destruyendo selectivamente las bacterias patógenas gramnegativas. Este efecto dirigido es posible gracias a la gran divergencia entre las secuencias de las bacterias patógenas y las de las bacterias intestinales comensales, lo que garantiza la preservación de las bacterias beneficiosas.

Grandes avances en modelos de infección

La eficacia de la lolamicina se investigó en rigurosos estudios preclínicos que arrojaron resultados impresionantes. De hecho, la lolamicina mostró una potente actividad contra un amplio abanico de más de 130 cepas clínicas multirresistentes (sidenote: Multirresistentes dícese de las bacterias que han desarrollado resistencia a varias clases de antibióticos, lo que dificulta considerablemente el tratamiento de las infecciones que puedan causar. ) de bacterias gramnegativas, entre ellas algunos patógenos bien conocidos como E. coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae.

Una de las características destacadas de la lolamicina es su capacidad para preservar la microbiota. A diferencia de los antibióticos de amplio espectro, que causan estragos en la microbiota intestinal, el tratamiento con lolamicina solo produjo cambios mínimos en su composición. De hecho, la secuenciación completa del ARNr 16S de muestras fecales de ratones tratados demostró que la lolamicina preserva la diversidad y riqueza de la microbiota intestinal. Cabe destacar que los ratones tratados con lolamicina mantuvieron su capacidad para eliminar espontáneamente la colonización por Clostridioides difficile, una complicación frecuente –pero grave– del tratamiento con antibióticos.

Debido al aumento de las infecciones causadas por bacterias gramnegativas (sidenote: Bacterias gramnegativas grupo de bacterias caracterizadas por la estructura única de su pared celular, que las hace resistentes a muchos antibióticos y complica el tratamiento de las infecciones. ) , nuestra microbiota intestinal –hogar de billones de bacterias beneficiosas– se ve acosada por los antibióticos de amplio espectro. Aunque son eficaces contra las infecciones, estos fármacos eliminan frecuentemente las bacterias beneficiosas de nuestro intestino, lo que puede desencadenar infecciones secundarias. Es un poco como si utilizáramos un mazo para romper una nuez. Por eso se necesitan urgentemente antibióticos que sean capaces de eliminar selectivamente las bacterias nocivas sin afectar a las beneficiosas.

Ahí es donde interviene la lolamicina. Un equipo de investigadores ha estado trabajando en el diseño de un antibiótico capaz de eliminar específicamente las bacterias gramnegativas ¹.

¿Cuál es el arma secreta? El sistema de transporte de lipoproteínas Lol, un mecanismo crítico inherente a estas bacterias nocivas. Al alterar este sistema, la lolamicina consigue eliminar los patógenos sin dañar nuestras bacterias beneficiosas.

Lolamicina: lo último en medicina de alta precisión

El desarrollo de la lolamicina (sidenote: Lolamicina antibiótico recientemente desarrollado con una acción selectiva contra las bacterias gramnegativas, que se dirige al sistema de transporte de lipoproteínas Lol, erradicando eficazmente las bacterias patógenas sin alterar la microbiota intestinal. ) no fue tarea fácil. Imagínese intentar fabricar una llave que encaje perfectamente en una cerradura sin afectar a la estructura circundante. Los investigadores empezaron con una serie de ensayos con células enteras con el fin de identificar moléculas capaces de inhibir el sistema Lol en un grupo de bacterias específicas. Mediante una serie de ajustes y cambios, consiguieron desarrollar una plataforma híbrida que condujo a la creación de la lolamicina.

Este nuevo antibiótico fue sometido a pruebas rigurosas y produjo resultados impresionantes. La lolamicina ejerce una fuerte actividad contra más de 130 cepas distintas de bacterias multirresistentes (sidenote: Multirresistentes dícese de las bacterias que han desarrollado resistencia a varias clases de antibióticos, lo que dificulta considerablemente el tratamiento de las infecciones que puedan causar. ) , incluidas algunas especialmente problemáticas como E. coli y Klebsiella pneumoniae. En modelos de infección severa en ratones, la lolamicina reduce significativamente la carga bacteriana y mejora las tasas de supervivencia, superando a los antibióticos existentes.

Destruir a los villanos y proteger a los héroes

Pero lo que resulta realmente revolucionario es la capacidad de la lolamicina para preservar la microbiota intestinal. A diferencia de los antibióticos de amplio espectro, que causan estragos en la comunidad bacteriana intestinal, el tratamiento con lolamicina sólo provoca cambios mínimos. Esto se confirmó mediante técnicas avanzadas de secuenciación del ADN, que demostraron que se conservan la diversidad y riqueza de la microbiota intestinal. Cabe destacar que los ratones tratados con lolamicina pudieron repeler las infecciones secundarias por Clostridioides difficile, una complicación frecuente del tratamiento con antibióticos.

Si bien se requiere de una validación más profunda mediante ensayos clínicos, la lolamicina representa sin duda un avance espectacular. No se trata simplemente de combatir las infecciones, sino de hacerlo con precisión, procurando no dañar a las bacterias beneficiosas. Este avance marca el comienzo de una nueva era en medicina, caracterizada por el diseño de antibióticos que eliminen los patógenos con mucha precisión sin afectar a nuestra salud general.