Незважаючи на те, що бактеріальний вагіноз вражає майже 20% жінок у Франції¹ і мільйони жінок у світі щороку, він залишається недостатньо діагностованим і погано лікується через його нечітке визначення.  

Бактеріальний вагіноз описують як інфекцію, запальне захворювання, дисбіоз (дисбаланс мікробіоти), синдром або навіть як нормальна ситуація. Правильне визначення ще не знайдено, і це продовжує викликати суперечки серед наукової спільноти. Канадський мікробіолог Грегор Рейд² нагадує, що хоча хвороба була відкрита в 1954 році і визначена як інфекція, викликана Gardnerella vaginalis, термін «бактеріальний вагіноз» з’явився лише в 1983 році. Але той факт, що відповідальна бактерія також може бути знайдена у здорових жінок не викликаючи вагінозу, підриває цю теорію. 

Через шість років вагіноз був описаний як «складна зміна вагінальних мікроорганізмів, що супроводжується виділеннями з неприємним запахом і відсутністю видимого запалення». Через деякий час дослідники спостерігали збільшення маркерів запалення і класифікували це як запальне захворювання. Однак це визначення було визнано недійсним у 2010 році через відсутність доказів. Зовсім недавно до списку додали термін “дисбіоз”. Підсумовуючи, після майже 65 років досліджень досі не досягнуто консенсусу.

Погано визначається, погано лікується

Згідно з даними літератури, вагіноз не є хворобою в тому значенні, як це прийнято розуміти, а саме зміною здоров'я, що характеризується специфічними ознаками. Він проявляється у вигляді ряду симптомів (запалення, неприємний запах з піхви, збільшення різноманітності бактерій тощо), які значно відрізняються у різних жінок. У деяких випадках це може не викликати жодних симптомів. Тим не менш, його діагностика, профілактика та лікування залежать від його визначення. Поки що фінансову підтримку з боку органів охорони здоров’я отримує тільки фармакологічний підхід, таким чином виключаючи альтернативні шляхи, спрямовані на відновлення та підтримку флори, такі як пробіотики та пребіотики. Грегор Рейд вважає, що це відхилення від норми, і закликає відмовитися від терміна «вагіноз» і замінити його терміном, який краще описує різні захворювання, які він охоплює. За його словами, «вагінальний дисбіоз» або «вагінальне запалення» могло б забезпечити більш адекватне лікування.  

Трансплантація фекальної мікробіоти (ТФМ) – термін, що асоціюється з інноваціями та світом біотехнологій. Однак ТФМ використовували ще 1700 років тому в Китаї, де діарею лікували бульйоном «Жовтий суп» із ферментованих випорожнень. У середні віки бедуїни рятувались від дизентерії (бактеріальної інфекції, що викликає важку діарею), ковтаючи верблюжий послід. Сучасна фекальна трансплантація була проведена у 1950-х роках для боротьби з інфекцією Clostridium difficile, яка розмножується всередині кишкової флори, користується мікробним дисбалансом, викликаним лікуванням антибіотиками. І лише в 2000-х роках ТФМ почали застосовувати при лікуванні метаболічних розладів у лабораторних гризунів.    

Перші переконливі кроки 

Випробування на людях у цій області тільки починаються. Перше дослідження було проведено в 2012 році на голландських пацієнтах: половина з них отримувала кал від здорових донорів; інші отримували власні випорожнення (група плацебо). Донорські випорожнення були ретельно проаналізовані, щоб виключити будь-який ризик зараження вірусами, паразитами або шкідливими бактеріями. Потім відбулася 30 хвилинна трансплантація шляхом введення трубки через ніс, яка виходила у тонку кишку.    

Через шість тижнів реципієнти, що отримали «здоровий» кал продемонстрували покращену чутливість до інсуліну та збільшили кількість метаболічно корисних бактерій, що виробляють бутират. Тому цю першу спробу можна вважати успішною! 

Методи роботи будуть доопрацьовані

Шлях до застосування ТФМ при метаболічних захворюваннях ще довгий і всіяний проблемами, які необхідно подолати: історія хвороби та мікробіота донорів мають бути бездоганними, щоб уникнути будь-якої передачі захворювань, а штами вибрані належним чином і в потрібній кількості.  

Ще одне питання: як донорську флору сприйме флора реципієнта? Чи буде достатньо однієї ін’єкції для тривалої колонізації? І нарешті, сильне психологічне обмеження: неминуча огида деяких пацієнтів до цього лікування, яке досі маловідоме. Хіба що ТФМ не стане загальною терапевтичною практикою. 

Адже спектр його потенційних застосувань поширюється на розсіяний склероз, хворобу Паркінсона або навіть синдром хронічної втоми. Хтозна, можливо, майбутнє за банками та капсулами для калу.

Склад мікробіоти піхви змінюється протягом життя жінки: до статевого дозрівання вона має низький вміст Gardnerella vaginalis, Prevotella та лактобацил, після статевого дозрівання вона колонізується майже виключно лактобактеріями. Лактобактерії забезпечують жіноче здоров'я, борючись із хвороботворними мікроорганізмами. Зниження рівня лактобацил пов’язують з різними гінекологічними захворюваннями, такими як передчасні пологи, безпліддя, інфекції, що передаються статевим шляхом, або навіть запальні захворювання органів малого таза. Перед менопаузою гормональні коливання викликають значні зміни у складі вагінальної мікробіоти, яка після менопаузи знаходить новий баланс.

Мікроби та репродуктивна система

Вагінальна мікробіота також може відігравати важливу роль у зачатті, незалежно від того, відбувається воно природним шляхом або за допомогою екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Присутність Gardnerella vaginalis і Atopobium vaginae у вагінальній мікробіоті асоціюється з нижчою ймовірністю завагітніти, тоді як лікування бактеріального вагінозу, який часто зустрічається у безплідних жінок, покращує показники вагітності. Ймовірність завагітніти також залежить від частки лактобактерій у насінній рідині, а також від присутності деяких видів у фаллопієвих трубах і слизовій оболонці матки (ендометрії), мікробіота яких може сприяти або обмежувати шанси імплантації ембріона.  

Здоров'я дитини починається з внутрішньоутробного періоду 

Імунна та метаболічна системи дитини можуть бути визначені в період внутрішньоутробного життя за допомогою контакту з материнськими мікроорганізмами, через вплив на них материнських мікробів, присутніх у плаценті та амніотичній рідині, мікробів, які частково містяться в першому калі новонародженого (меконій). 

Ризики та переваги

Мати є джерелом мікробів для своєї дитини, але існують й інші фактори, що впливають на зміну мікробіоти дитини. Застосування антибіотиків (особливо у другому чи третьому триместрах вагітності), а також пологи шляхом кесаревого розтину (оскільки новонароджений не контактує з вагінальною мікробіотою матері) пов’язані з підвищеним ризиком дитячого ожиріння. З іншого боку, за словами дослідниці Джесіки Юнес, пробіотики приносять користь матері та її майбутній дитині. У вагітних жінок вони можуть зменшити ризик передчасних пологів, гестаційного діабету, післяпологової депресії або сечових і вагінальних інфекцій; тоді як у новонародженої дитини вони можуть зменшити коліки, схильність до розвитку алергії (атопії), резистентність до антибіотиків, а також можуть зменшити або навіть усунути ризик некротичного ентероколіту, який є смертельним захворюванням. В решті решт, грудне або штучне вигодовування може відігравати значну роль у складі мікробіоти дитини, хоча його вплив на здоров’я дитини залишається невивченим.

Синдром «жирної печінки» — це не тільки французька особливість, кількість випадків гепатиту в усьому світі стрімко збільшується. Науковці звертають все більше уваги на пробіотики, щоб зупинити нові епідемії. І, здається, ця тактика себе виправдовує.

Рівень захворюваності на вірусний, алкогольний, та все частіше жировий гепатити стрімко зростає через ожиріння та діабет 2 типу. Надлишок жиру накопичується в тканині печінки, спершу спричиняючи неалкогольний стеатоз печінки (НАЖХП¹⁰), який може перерости в неалкогольний стеатогепатит (НАСГ¹¹). Це може бути вісником цирозу, що є точкою неповернення для печінки. Кишкова мікробіота відіграє першорядну роль при ожирінні та діабеті 2 типу. 

Є надія, що пробіотики будуть протистояти жировому передозуванню, тому протягом останніх десятиліть так багато досліджень цієї сфери.

Від тварин до людей 

Перші дослідження на тваринах довели переваги використання пробіотиків, пребіотиків і навіть синбіотиків (поєднання обох). Наприклад, додавання фруктоолігосахаридів до пробіотиків спричинило зменшення запалення та жирових частинок у печінці, втрату ваги та жирової маси, а також покращило чутливість до інсуліну у деяких пацієнтів. Ці позитивні результати були підтверджені зниженням вмісту жиру в печінці у пацієнтів, яких лікували в Гонконгу протягом шести місяців, які отримували суміш лактобактерій і біфідобактерій. Також спостерігалося зменшення жорсткості печінки (ознака зниження агресивності) в іранських пацієнтів, які приймали синбіотиків протягом двадцяти восьми тижнів.   

Переконливе випробування за правилами мистецтва

Ще один крок у встановленні пробіотиків як дійсного терапевтичного варіанту було зроблено завдяки клінічному випробуванню, проведеному на кількох десятках українських пацієнтів з неалкогольним стеатозом печінки. Щоденне приймання пробіотика протягом восьми тижнів, що містить чотирнадцять живих штамів, значно зменшив жири в печінці, певні запальні маркери та ферменти, які вказують на хворобу печінки. Залишається підтвердити цей вплив на більшій кількості пацієнтів і в довгостроковій перспективі. Але пробіотики, в боротьбі з передозуванням жиру, через який страждає наша печінка, здаються найбільш багатообіцяючими.

Щоб запобігти ризику остеопорозу та переломів, жінки в менопаузі можуть обрати між ЗГТ або лікуванням, що поєднує кальцій і вітамін D. Але в США, де типи гормонів і їх дози відрізняються від тих, що використовуються у Франції, ЗГТ залишається суперечливою, оскільки підозрюється, що ця терапія підвищує ризик деяких жіночих гормонозалежних видів раку, включаючи рак грудей. Які існують альтернативи?

Згідно з китайським дослідженням¹⁰, пробіотики в поєднанні з ізофлавонами (природні рослинні сполуки), можуть розглядатись як ефективна терапевтична альтернатива з низьким рівнем ризику для лікування остеопорозу.

Ефективність пробіотиків була продемонстрована на мишах

Доклінічні випробування показали, що мікробіота кишківника відіграє важливу роль у регуляції метаболізму кісток. Перший можливий спосіб дії: через взаємодію з імунною та/або ендокринною (тобто гормонами) системами, обидві залучені в метаболізм кісток. Другий можливий спосіб дії: сприяння засвоєнню кальцію, мінералу, що необхідний для формування кісток та їх міцності. Таким чином, мікробіота може сприяти формуванню кісткової тканини, а також обмежувати втрату кісткової маси, хоча й у меншій мірі.

Усе це змусило дослідників оцінити значення пробіотиків у профілактиці остеопорозу та перевірити їх ефективність на тваринах. Пробіотики відіграють роль на двох рівнях: з одного боку, вони збільшують різноманітність мікробіоти шляхом відновлення кишкового бар’єру та модуляції імунної відповіді; а з іншого боку, вони стимулюють засвоєння кальцію та вироблення естрогеноподібних сполук. Обнадійливі результати, які ще мають бути підтверджені у жінок.

Поєднання з ізофлавонами

Ізофлавони - це сполуки, які природно містяться в деяких рослинах, особливо в сої та червоній конюшині. Вони мають антиостеопоротичний ефект, який посилюється при одночасному прийомі з пробіотиками. Ізофлавони імітують певні механізми дії естрогенів: обмежують розлади, пов’язані з менопаузою, водночас захищаючи від раку грудей. Датське дослідження¹¹ показало, що комбінація ізофлавонів і пробіотиків, в поєднанні з прийомом кальцію та вітаміну D, була більш ефективною для зменшення остеопенії (втрати щільності кісткової тканини), ніж лише прийом кальцію та вітаміну D.

Як монотерапія або як комбінована терапія з препаратом проти остеопорозу, пробіотики можуть використовуватись як альтернативне лікування для жінок, які віддають перевагу використанню природних методів лікування для обмеження прогресування остеопорозу.

Ключові цифри - Остеопороз:

Перед менопаузою естрогени синтезуються яєчниками; потім в цьому беруть участь інші тканини (жирова тканина, мозок, гіпоталамус). Деякі з вироблених естрогенів піддаються хімічним реакціям детоксикації в печінці (що робить молекули нешкідливими для організму) перед виведенням із жовчю. Потім вони потрапляють у кишківник і «декон’югуються» мікробіотою перед тим, як їх повторно абсорбують тканини або вони потраплять у кров. Залежно від складу мікробіоти реабсорбція призводить до рециркуляції гормональних метаболітів з диференційованою естрогенною активністю. Ризик раку молочної залози частково залежить від природи та зв'язку між метаболітами та естрогенами.

Декон’югацію ведуть бактеріальні гени, а саме фермент, який бере участь у деградації складних цукрів і активність якого може регулюватися дієтою та кишковою мікробіотою. Таким чином, блокування дії цього ферменту може знизити рівень активних естрогенів, що повертаються в кровотік, і знизити ризик раку молочної залози. Саме цю гіпотезу зараз перевіряє команда американських вчених на мишах. 

Мікробіота молочної залози

Деякі дослідження також виявили мікробіоту в тканинах молочної залози. Її чисельність або відсутність певних сімейств бактерій, здається різним, незалежно від того, хвора особа на рак грудей чи ні. Інші дослідники зробили аналогічний висновок щодо кишкової мікробіоти, склад якої змінюється залежно від стадії раку. Зміна кишкової мікробіоти (дисбіоз) як відправна точка раку молочної залози є напрямком, який серйозно розглядають дослідники.

Чи існує зв’язок між різними мікробіотами?

Наразі всі ці припущення потрібно вивчити. Майбутня робота має бути зосереджена на виявленні того, чи існують зв’язки між різними мікробіотами, які змушують їх діяти узгоджено для створення середовища, сприятливого для розвитку раку молочної залози. 

Рак молочної залози - основні показники:

Було отримано⁹ перші наукові дані щодо цервіко-вагінальної мікробіоти у післяпологових ВІЛ-позитивних жінок. Дані показали, що ВІЛ-позитивні жінки після пологів мають дуже різноманітну мікробіоту, як і ВІЛ-негативні жінки після пологів. Також було встановлено, що імунодефіцит, спричинений ВІЛ, і цервіко-вагінальний дисбіоз, ймовірно, відіграють роль у виникненні передракових уражень. 

ВІЛ та підвищений ризик уражень

Відомо, що вагінальна мікробіота, в якій домінують бактерії Lactobacillus crispatus, пов’язана з меншим ризиком інфікування ВІЛ, а у ВІЛ-позитивних жінок із меншим ризиком інфікування вірусом папіломи. Натомість, вагінальний дисбіоз, що супроводжується більшою мікробною різноманітністю та виснаженням лактобацил, збільшить ризик інфікування ВІЛ та ВПЛ, передракових уражень шийки матки та раку шийки матки. Також відомо, що післяпологовий період супроводжується зміною складу вагінальної мікробіоти на користь більшої різноманітності та зменшення Lactobacillus crispatus. Таким чином, вагінальна мікробіота ВІЛ-інфікованих жінок у післяпологовий період піддає їх підвищеному ризику зараження папіломавірусом, як наслідок, передракових уражень шийки матки та раку шийки матки.

У чому полягає роль мікробіоти?

Бразильські дослідники проаналізували вагінальну мікробіоту 80 молодих ВІЛ-інфікованих жінок, які отримували антиретровірусну терапію через 6 і 12 місяців після пологів: було ідентифіковано чотири типи мікробіоти, у тому числі три з високим мікробним різноманіттям, але в жодному з них не домінувала Lactobacillus crispatus. Дослідники спостерігали надлишок специфічних бактерій у випадках передракових уражень шийки матки, особливо Moryella та Schlegellela. Вони також виявили підвищений вміст Gardnerella vaginalis у жінок, чиї ураження регресували під час спостереження, на відміну від жінок, у яких розвинулися ураження.

Ці дослідження не дають підтверджень, що ідентифіковані бактерії є причиною чи результатом передракових уражень шийки матки, але все ж можна підкреслити схильність ВІЛ-позитивних жінок, описати тип мікроорганізмів, які беруть участь. Їх точну роль у розвитку уражень ще належить визначити, враховуючи, що рак шийки матки є четвертим за поширеністю типом раку у жінок, щороку спричиняє понад 200 000 смертей у світі.

Чи можна сподіватися, що одного дня ми зможемо вилікувати метаболічні захворювання за допомогою кишкової мікробіоти? 

У 21 столітті ми відкрили новий орган: мікробіоту кишківника. Ось чому пробіотики, які впливають на нашу флору, дають нам надію. Однак розглядати пробіотики як самостійну терапію сьогодні ще зарано: вони можуть частково коригувати метаболічні захворювання. Але спочатку необхідно виділити групи хворих із визначеними ознаками (біологічними та соціально-економічними). 

Потім потрібно визначити наявність певних бактерій, як діагностичних біомаркерів. І, нарешті, провести широкі клінічні випробування з конкретними цілями (наприклад, зниження рівня цукру в крові). Бактерії, що можуть бути кандидатами вивчаються, але жодна з бактерій ще не показала достатньої ефективності; не продемонструвала ефективність у схудненні. Та враховуючи поточний стан досліджень, ми зможемо побачити пробіотики на ринку для запобігання діабету приблизно через десять років.

Які перешкоди необхідно подолати, щоб керувати мікробіотою за принципом «що забажаєте»? 

Технологічні бар’єри були усунені завдяки реальним досягненням, таким як розробка ефективних алгоритмів, здатних аналізувати великі обсяги даних. Обмеження полягають в іншому: з одного боку, у здатності культивувати та ідентично відтворювати бактеріальний штам (живий продукт швидко псується) після того, як його ідентифіковано як потенційно ефективний; з іншого боку, нормативні аспекти при роботі з організмами, які можуть поширюватися як епідемія. Якщо певні бактерії виявилися нешкідливими в довгостроковій перспективі, інші, нещодавно виявлені, ще потребують вивчення. У будь-якому випадку індивідуальна мінливість не обов’язково є обмеженням: лікування навіть 1% пацієнтів із ожирінням уже було б феноменальним успіхом. 

Які напрями дослідження мікробіоти ще потрібно вивчити?

Пробіотики як прискорювачі лікування. У 2017 році дослідження нашою команди на мишах показали, що мікробіота підвищує активність GLP-1, кишкового гормону, який є частиною терапевтичного арсеналу діабету 2 типу, до якого деякі пацієнти стійкі. Інші напрями можуть бути направлені вивчення харчових волокон і поліфенолів (знайдених у винограді та гранатах), двох елементів, які сприяють позитивній модуляції мікробіоти; або їх поєднання з мінералами або іншими агентами, активними в тому, що називається «кобіотиками». Останній напрям має на меті створити синергічний ефект з синбіотиками (поєднання пробіотиків і пребіотиків). Це цікаві стратегії для покращення ефективності лікування.

Через які механізми мікробіота впливає на ефективність хіміотерапії або імунотерапії?

Наші дослідження показали, що хіміотерапія призводить до кишкової проникності, що сприяє поширенню бактерій в імунну систему. Незважаючи на те, що це явище є джерелом багатьох побічних ефектів (нудота, діарея, блювота), воно також, як це не парадоксально, дуже корисне, оскільки стимулює імунну систему та підсилює дію протипухлинного препарату. 

Що стосується імунотерапії, її метою є мобілізація імунної системи проти пухлин, і успіх імунотерапії також залежить від мікробіоти кишківника. Вплив мікробіоти відбувається за трьома основними механізмами:

• Склад мікробіоти впливає на розподіл лімфоцитів (білих кров’яних тілець) у травному тракті, і таким чином впливає на ендогенну систему захисту, як нещодавно було показано в кількох статтях.
• Деякі з її метаболітів можуть активувати імунну систему, хоча це ще належить продемонструвати.
• Активує механізми відновлення кишкового бар’єру, що сприяє ефективності лікування.

Як ці відкриття змінять лікування онкологічних захворювань, які лікуються хіміотерапією чи імунотерапією?

Пробіотики, які використовуються як доповнення до наявного терапевтичного арсеналу (хірургія, радіотерапія, хімієтерапія, гормональна терапія, імунотерапія), можуть стати шостим терапевтичним методом проти раку. У випадку відсутності інфекції ми уникнемо призначення профілактичних антибіотиків (превентивне лікування), а у випадку наявності інфекції ми відкладемо імунотерапію. Наша мета – виявити пацієнтів з дисбактеріозом кишківника та відновити їх мікробіоту перед початком імунотерапії чи хімієтерапії.  

Які наразі розглядаються напрями дослідження щодо модуляції складу кишкової мікробіоти?

Основними напрямками досліджень з відновлення кишкової мікробіоти є призначення пробіотиків та трансплантація фекальної мікробіоти (пересадка мікробіоти здорової особи в кишковий тракт хворого). Ці бактерії, що називаються "онкомікробіотиками", самі по собі не можуть підвищити ефективність хіміотерапії або імунотерапії. Їхня мета - підготувати організм пацієнта з дисбіозом до позитивної відповіді на імуномодулюючі методи лікування. Все більше біотехнологічних компаній займаються спробами створення "протиракових" пробіотиків. Однак лише міждисциплінарні дослідження, за якими слідують масштабні клінічні випробування, зможуть визначити, які з бактерій є "дружніми", та оцінити їх ефективність в контексті хіміотерапії або імунотерапії. Ми можемо очікувати прогресу у найближчому майбутньому.