A microbiota intestinal é um potente regulador da resposta às imunoterapias por inibidores de pontos de controlo imunitário (sidenote: Os pontos de controlo imunitário são utilizados pelos tumores para se protegerem dos ataques do sistema imunitário e podem ser bloqueados pela terapêutica com ICI, de modo a restaurar a função do sistema imunitário. ) em diversos tipos de cancro, designadamente o melanoma e o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). No entanto, o impacto de fatores alimentares, como os edulcorantes, ainda é pouco conhecido. E quanto à sucralose, que é largamente consumida e que se sabe que altera a microbiota? Para tentarem responder a essa pergunta, uma equipa de investigadores avaliou a relação entre o consumo desse adoçante e a eficácia dos tratamentos anti-PD-1.

Perda de probabilidades observada entre os adeptos dos adoçantes artificiais

A análise concentrou-se em 3 coortes de pacientes: 91 com melanoma avançado, 41 com NSCLC avançado e 25 com melanoma ressecável de alto risco, todos tratados com imunoterapia anti-PD-1.

O consumo elevado de sucralose (> 0,16 mg/kg/dia) surgiu associado a resultados clínicos menos positivos:

• no melanoma avançado, a sobrevida média sem progressão (SSP) caiu de 13 para 8 meses;
• no NSCLC, caiu de 18 para 7 meses, com uma taxa de resposta ao tratamento mais reduzida (12% contra 49%);
• no melanoma ressecável, a resposta ao tratamento foi inferior, tal como a sobrevivência sem recidiva (19 versus 25 meses).

Foram observadas tendências semelhantes com outro edulcorante, o acessulfame, mas não com o aspartame nem com a sacarina.

Os linfócitos T estão envolvidos nos mecanismos subjacentes

Modelos de ratinhos confirmaram estas observações e permitiram estudar os mecanismos subjacentes. O consumo de sucralose provoca resistência à imunoterapia anti-PD-1 e um aumento considerável do crescimento tumoral, enquanto a ingestão de sacarose (açúcar comum) não tem qualquer efeito. Os mecanismos parecem ter a ver com os linfócitos T: o consumo de sucralose tem efeitos nefastos em vários processos dos linfócitos T (proliferação, função citotóxica, metabolismo). Esses efeitos não parecem limitar-se apenas ao cancro: eles poderão afetar várias doenças, desde o cancro até às infeções virais sazonais.

A microbiota intestinal, necessária e suficiente

O impacto da sucralose depende inteiramente da microbiota intestinal: um transplante de microbiota fecal (TMF) de ratos que consumam sucralose é suficiente para reduzir a eficácia da imunoterapia em ratos sem tratamento prévio. Por outro lado, o TMF proveniente de ratos que reagem ao tratamento restaura a eficácia da imunoterapia nos ratos que consomem sucralose.

As PFAS (sidenote: PFAS (substâncias per e polifluoroalquiladas) grande grupo de compostos químicos, também chamados de “poluentes eternos”, formados por uma cadeia de carbono mais ou menos longa ou ramificada, e contendo pelo menos um grupo fluorado. A sua extrema persistência no ambiente é conhecida há muito tempo: a meia-vida de algumas PFAS pode chegar a várias décadas no ambiente. No entanto, outras propriedades presentes em alguns subgrupos de PFAS revelam-se preocupantes:

• capacidade de bioacumulação nos organismos vivos;
• alta mobilidade na água, no solo e no ar;
• potencial para transporte de longa distância;
• efeitos (eco)tóxicos que exercem impacto na saúde humana e no meio ambiente.


Fontes:
European Environment Agency: PFAS Pollution in European Waters
Gaillard L, Bernal K, Coumoul X et al. Forever pollutants and human contamination: State of art and challenges around per- and polyfluoroalkyl substances (PFASs).Cah Nut & Diet. 2024. Dec (59);6:349-361. ) , ou «poluentes eternos», muito presentes nos objetos do quotidiano (materiais anti-incêndio dos nossos móveis, frigideiras antiaderentes etc.), encontram-se hoje no ambiente, nos nossos alimentos e, a priori, nas bactérias da nossa microbiota intestinal. Em todo caso, é o que demonstra pela primeira vez um estudo ¹ realizado em camundongos que tiveram que consumir 42 PFAS presentes na nossa dieta. 

Mas não devemos nos preocupar!

Por mais surpreendente que possa parecer, apesar da sua toxicidade e do seu efeito "sabão" (as PFAS são conhecidas e utilizadas por suas propriedades tensioativas), as PFAS não parecem interromper o funcionamento das bactérias intestinais.
Acumulam-se dentro desses microrganismos na forma de aglomerados compactos, o que limitaria a sua toxicidade de acordo com os autores do estudo. 

Melhor ainda, as bactérias parecem adaptar-se: após uma centena de gerações, os descendentes das Bacteroides uniformis ou da E. coli crescem mais rapidamente do que os seus ancestrais, apesar da presença contínua de PFAS, que continuam a capturar de forma eficaz.
Mesmo que as bactérias sobrevivam bem, algumas mudanças são observadas no seu funcionamento em resposta a este estresse, sem que seja possível, nesta fase, medir as consequências para a microbiota ou para o hospedeiro. 

Mas não devemos nos preocupar!

Por mais surpreendente que possa parecer, apesar da sua toxicidade e do seu efeito "sabão" (as PFAS são conhecidas e utilizadas por suas propriedades tensioativas), as PFAS não parecem interromper o funcionamento das bactérias intestinais.

Acumulam-se dentro desses microrganismos na forma de aglomerados compactos, o que limitaria a sua toxicidade de acordo com os autores do estudo. 
Melhor ainda, as bactérias parecem adaptar-se: após uma centena de gerações, os descendentes das Bacteroides uniformis ou da E. coli crescem mais rapidamente do que os seus ancestrais, apesar da presença contínua de PFAS, que continuam a capturar de forma eficaz.
Mesmo que as bactérias sobrevivam bem, algumas mudanças são observadas no seu funcionamento em resposta a este estresse, sem que seja possível, nesta fase, medir as consequências para a microbiota ou para o hospedeiro.  

PFAS eliminadas pelas fezes

Mas acima de tudo, e esta é a grande descoberta deste estudo: as bactérias que aprisionam as PFAS facilitam a sua eliminação natural. Nos camundongos para os quais uma microbiota intestinal humana foi transferida, as PFAS são encontradas em maiores quantidades nos seus excrementos do que em camundongos sem microbiota. E quanto mais bioacumuladoras forem as bactérias presentes no sistema digestivo, mais importante é essa eliminação.

As PFAS¹, ou "poluentes eternos", invadiram as nossas vidas quotidianas: espumas resistentes ao fogo dos nossos sofás, roupas impermeáveis, frigideiras antiaderentes etc. No entanto, as interações entre certas PFAS que se acumulam no ambiente e as bactérias já estão documentadas: algumas estirpes de Pseudomonas, isoladas de locais contaminados pelas PFAS, bioacumulam PFAS que contêm enxofre; os lactobacilos "bioligam-se" com outras PFAS. E o que acontece com a microbiota intestinal, a principal interface entre a exposição a essas substâncias através dos alimentos e nossos corpos? Esta questão foi respondida por trabalhos publicados em 2025 na Nature Microbiology.

Uma bioacumulação forte e rápida

Ao testarem 89 estirpes microbianas, os investigadores descobriram que a capacidade de bioacumulação das PFAS varia significativamente de uma bactéria para outra: 38 estirpes, incluindo as bactérias do filo Bacteroidota, revelam-se particularmente bioacumuladoras. Inclusive em baixas concentrações de PFAS. O processo é muito rápido (alguns minutos são suficientes), definitivo (sem relargagem) e muito eficaz: a concentração intracelular de PFAS das bactérias é aproximadamente 50 vezes maior que a do meio, atingindo o milimolar. Quanto mais longa a molécula de PFAS, mais é bioacumulada pela bactéria.

Pouco impacto no funcionamento das bactérias

Surpreendentemente, as PFAS bioacumuladas têm pouco impacto na vida das bactérias: as suas propriedades físico-químicas as levam a agregarem-se em densos aglomerados intracelulares, limitando a sua toxicidade celular e os seus efeitos. As bactérias parecem até adaptar-se ao longo das gerações: a 100ª geração de B. uniformis e E. coli ΔtolC cresce mais rápido do que os seus ancestrais na presença de PFAS, mantendo as suas capacidades de bioacumulação.

Embora não comprometa a viabilidade das bactérias, a bioacumulação induz algumas alterações, especialmente nas bactérias mais acumuladoras: observam-se alterações ao nível das proteínas membranares (nomeadamente as bombas de efluxo responsáveis pela excreção de substâncias tóxicas) e da secreção de aminoácidos envolvidos no eixo intestino-cérebro ou na resposta ao estresse.

PFAS excretadas nas fezes

Finalmente, a presença de bactérias bioacumuladoras no intestino aumenta a eliminação de PFAS: as fezes de camundongos portadores de uma microbiota humana são muito mais ricas em PFAS do que as de camundongos sem microbiota. E a excreção de PFAS é ainda mais eficaz quando as bactérias da flora intestinal são altamente bioacumuladoras. Apesar disso, os autores recusam-se, nesta fase, a tirar a menor conclusão sobre um possível benefício para a saúde.

Todos os médicos conhecem esta troca. Um tratamento com antibióticos de amplo espectro pode salvar vidas, mas muitas vezes deixa o microbioma intestinal completamente devastado. Este estado de disbiose (sidenote: Disbiose Desequilíbrio na comunidade microbiana, caracterizado por uma redução das bactérias benéficas e aumento das espécies nocivas, potencialmente conducente a resultados adversos para a saúde. ) abre portas para a colonização por bactérias resistentes a antibióticos, principalmente os enterococos resistentes à vancomicina (VRE). Um novo estudo do INRA detalha uma estratégia precisa para reconstruir as defesas do intestino, não com uma marreta, mas com um bisturi.

Um kit de ferramentas precisas para a restauração da microbiota

Em vez de confiar na mistura indefinida de um transplante fecal, os investigadores utilizaram uma modelagem matemática para conceber racionalmente um consórcio de sete bactérias comensais (sidenote: Bactérias comensais Tipos de bactérias que coexistem pacificamente com seu hospedeiro, particularmente no intestino. Podem ter efeitos benéficos para o organismo, reforçando o sistema imunitário, auxiliando a digestão ou combatendo os agentes patogénicos. )  específicas. Este bioterapêutico vivo (sidenote: Produto ou agente bioterapêutico Produto biológico que contém organismos vivos, como bactérias, e que se destina a prevenir ou tratar perturbações ou doenças (as vacinas não se incluem nesta categoria). Rouanet A, Bolca S, Bru A, et al. Live Biotherapeutic Products, A Road Map for Safety Assessment. Front Med (Lausanne). 2020;7:237. ) , denominado Mix7, inclui estirpes das famílias Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Lactobacillaceae e Muribaculaceae. Quando administrado a camundongos com Enterococcus, o Mix7 não apenas competiu por espaço, também acelerou ativamente a restauração da microbiota. Os dados mostram uma rápida recuperação do filo Bacteroidota, um grupo essencial frequentemente dizimado pelos antibióticos, o que se correlaciona com níveis reduzidos de VRE.

Recuperação funcional

Esta restauração ecológica teve profundas consequências funcionais. O estudo descobriu que o Mix7 foi eficaz mesmo em um estado mais persistente de disbiose, embora não tenha sido observado em todos os indivíduos, com uma taxa de resposta de 30% a 70% em todos os ensaios. Em camundongos "respondedores", a depuração de VRE foi associada a uma reinicialização funcional completa do intestino, marcada por concentrações cecais mais altas de ácidos gordos de cadeia curta como o acetato, o propionato e o butirato, juntamente com uma normalização dos perfis de ácidos biliares e aminoácidos.

Esta variabilidade sugere uma aplicação clínica poderosa: a composição inicial da microbiota de um paciente pode servir como um biomarcador preditivo, permitindo a estratificação dos pacientes com maior probabilidade de se beneficiar desta intervenção.

O caminho para a clínica

O caminho que leva do banco ao leito parece promissor. Decisivamente para a translação, cinco das sete espécies bacterianas no Mix7 são partilhadas entre camundongos e humanos com as outras duas que possuem equivalentes funcionais humanos diretos. Este trabalho fornece um plano claro para o desenvolvimento de bioterapêuticos direcionados que não apenas eliminam um patógeno específico, mas também restauram as defesas endógenas do hospedeiro. Tais estratégias representam uma nova frente vital na luta contra as bactérias resistentes a antibióticos, um objetivo essencial destacado a cada ano durante a Semana Mundial de Sensibilização Antimicrobiana (WAAW).

Foi no contexto da Semana Mundial de Conscientização sobre a Resistência aos Antibióticos (WAAW) que o Instituto Biocodex Microbiota abordou a Querceo para projetar uma ferramenta rápida e confiável que pudesse ser disponibilizada à equipe médica e facilmente implantada em vários eventos e diante de diferentes públicos.

Sobre o AMR Fresco

O resultado é um fresco educativo, visual e fácil de usar que destaca as estreitas ligações entre o uso de antibióticos, o equilíbrio da nossa microbiota e o fenómeno da resistência aos antibióticos.

• Este workshop está aberto ao público em geral e não requer conhecimentos científicos.
• É fácil de implementar, concebido para cerca de dez participantes e com uma duração aproximada de 15 minutos.

Pode ser facilmente implementado em muitos contextos: conferências médicas, reuniões de pessoal hospitalar, reuniões de profissionais de saúde — sejam eles médicos de clínica geral, pediatras, farmacêuticos ou pessoal de enfermagem. Também pode ser utilizado em universidades com estudantes de saúde.

Um guia de facilitação

Este guia de facilitação proporciona aos facilitadores uma compreensão da dinâmica do workshop e do seu lugar no processo de facilitação. Descreve as diferentes fases do workshop, explicando-as e delineando os resultados esperados em termos da matriz de cartões. Também oferece dicas sobre facilitação e mensagens-chave a transmitir ao longo do workshop. Sinta-se à vontade para manter este documento à mão durante os seus primeiros workshops.

Todo o material necessário para organizar um fresco AMR:

É uma pandemia silenciosa que cresce a cada ano e que pode se tornar, até 2050, a principal causa de mortalidade no mundo, superando o câncer. A resistência aos antimicrobianos está no foco da Organização Mundial da Saúde, que desde 2015 organiza anualmente a Semana Mundial de Conscientização sobre o Uso Racional dos Antimicrobianos.
Essa iniciativa tem vários objetivos: conscientizar e promover uma melhor compreensão da resistência aos antimicrobianos, além de incentivar ações coordenadas para combater o surgimento e a propagação de patógenos farmacorresistentes.

Pilar da informação científica e ator essencial na educação e formação de profissionais de saúde e do público em geral sobre a importância dos microbiotas humanos, o Biocodex Microbiota Institute participa, pelo sexto ano consecutivo, dessa campanha, oferecendo a esses diferentes públicos um workshop educativo, lúdico e interativo: o primeiro mural de conscientização sobre a resistência aos antibióticos.

15 minutos para entender a urgência e agir

Destinado principalmente aos profissionais de saúde (médicos generalistas, farmacêuticos, pediatras, profissionais hospitalares e estudantes da área da saúde), o workshop foi concebido para ser simples, visual e participativo. Ele assume a forma de um jogo com 60 cartas que permitem reconstruir diferentes cenários de uso de antibióticos e avaliar suas consequências em várias escalas:

• microbiota,,
• paciente,
• sistema de saúde,
• sociedade.

O workshop convida, em seguida, a refletir sobre os riscos globais relacionados à resistência aos antibióticos (aumento das mortes, pressão sobre a pesquisa, possível retorno a uma “era pós-antibióticos”). Por fim, propõe um momento de encerramento positivo, centrado em soluções concretas e multissetoriais: prevenção, vacinação, pesquisa, uso adequado das prescrições e a abordagem One Health. E, pela primeira vez, essa ferramenta é disponibilizada em acesso aberto, podendo ser consultada e baixada gratuitamente por todos.

Uma ferramenta pronta para uso e acessível a todos

Desenvolvido em parceria com a Querceo, o workshop foi pensado para ser fácil de implementar:

• Duração curta (15 minutos) e formato adaptável a grupos de cerca de dez participantes,
• Pode ser utilizado em congressos médicos, equipes hospitalares, aulas em faculdades de medicina ou até em eventos voltados ao público em geral,
• Nenhum conhecimento científico prévio é necessário,
• Disponível em acesso livre e em 7 idiomas.

Ao tornar essa ferramenta acessível a todos, o Biocodex Microbiota Institute busca alcançar vários objetivos:

• Fornecer aos profissionais de saúde ferramentas para fortalecer seu papel como mediadores junto aos pacientes e ao público
• Despertar a consciência coletiva sobre um importante desafio sanitário e ambiental, 
• Mobilizar amplamente contra a resistência aos antibióticos, já que cada pessoa tem um papel a desempenhar. 

O papel da microbiota vaginal na saúde da mulher

O corpo humano hospeda biliões de microrganismos, designados coletivamente por microbioma, que residem em vários locais e coexistem numa complexa parceria simbiótica. É importante referir que a microbiota vaginal influencia a saúde reprodutiva e a saúde geral das mulheres. A compreensão deste ecossistema tem o potencial de revolucionar a prevenção e o tratamento destas afeções.

Esta análise destaca as relações entre a disbiose da microbiota vaginal e as doenças ginecológicas, bem como as complicações relacionadas com a gravidez. Especificamente, a redução dos lactobacilos e o aumento da diversidade da microbiota vaginal estão associados à infeção pelo vírus do papiloma humano (VPH), à formação de lesões no colo do útero e ao cancro do colo do útero. A perda da predominância vaginal de Lactobacillus pode criar um ambiente pró-inflamatório que compromete o sucesso da implantação embrionária, levando à infertilidade. Um desequilíbrio no microbioma vaginal pode desencadear uma inflamação que leva a complicações na gravidez. Ter menos espécies de Lactobacillus no microbioma vaginal aumenta os riscos de rotura prematura de membranas, parto pré-termo, abortamento espontâneo e gravidez ectópica. A disbiose vaginal pode contribuir para a resistência à insulina, algo caraterístico da diabetes mellitus gestacional. Foi também encontrada uma maior diversidade na composição bacteriana na pré-eclampsia grave. O exame para a deteção de colonização por Prevotella bivia durante a gravidez pode ajudar a prever e a mitigar as afeções hipertensivas durante a gravidez.

Esta análise destaca a importância fundamental do microbioma vaginal na saúde reprodutiva e geral das mulheres. A composição deste microbioma pode ter impacto em tudo, desde a fertilidade e desfechos da gravidez à suscetibilidade a infeções. O artigo engloba diversos aspetos da microbiota vaginal, incluindo a sua relação com o funcionamento do sistema imunitário, a inflamação e a defesa contra agentes patogénicos, proporcionando assim uma compreensão ampla e holística do seu papel, com informações úteis generalizáveis sobre a saúde da mulher em geral. Um melhor conhecimento sobre a forma como o microbioma vaginal influencia a saúde representa um avanço importante para a deteção precoce e a prevenção de doenças, em vez de apenas se centrar em tratar infeções ou doenças depois de estas surgirem. No entanto, são necessários dados de estudos a longo prazo para esclarecer os efeitos a longo prazo dos desequilíbrios do microbioma vaginal. Embora os probióticos e outras intervenções que têm por base o microbioma se mostrem promissoras para a manutenção de um microbioma vaginal saudável, as estirpes probióticas, as dosagens e os mecanismos de administração ainda não foram padronizados para aplicação clínica. Há ainda muito trabalho a fazer.

Em suma, ter menos espécies de Lactobacillus vaginais e maior diversidade microbiana vaginal está associado a complicações obstétricas e ginecológicas. Esta análise destaca a possibilidade de utilizar diagnósticos baseados no microbioma para detetar desequilíbrios na flora vaginal, potencialmente antes da manifestação dos sintomas. A intervenção precoce pode evitar consequências adversas.

De que forma o microbioma na menopausa afeta a saúde geral das mulheres

As alterações provocadas pela menopausa diminuem a diversidade do microbioma intestinal e causam uma mudança para um microbioma que se assemelha mais a um microbioma intestinal masculino. Esta análise descreve em pormenor as consequências destas alterações para a saúde. Durante a perimenopausa, uma diminuição gradual dos níveis hormonais perturba o equilíbrio do microbioma intestinal e contribui para resultados adversos para a saúde, incluindo doenças cardiometabólicas e alterações no metabolismo do estrogénio. As flutuações hormonais durante a menopausa alteram o microbioma oral, aumentando o risco de cáries dentárias, de periodontite e de infeções orais como a candidíase. As alterações da microbiota vaginal provocadas pela menopausa aumentam a suscetibilidade à vaginose bacteriana, à atrofia vulvovaginal e às infeções recorrentes do trato urinário. A menopausa também altera a diversidade e a abundância da microbiota intestinal que tem sido associada à inflamação. A inflamação crónica provocada pela disbiose predispõe as mulheres na menopausa a distúrbios metabólicos e doenças autoimunes.

Este artigo faz a ponte entre a endocrinologia e a microbiologia e destaca o impacto sistémico da menopausa para além da saúde reprodutiva. Um ponto forte da revisão é a sua análise holística das flutuações hormonais relacionadas com a menopausa, com as correspondentes alterações na composição e diversidade microbiana intestinal e vaginal. Isto permite explorar biomarcadores baseados no microbioma para gerir os sintomas da menopausa, como a síndrome geniturinária, as alterações metabólicas ou a inflamação. A interpretação deste artigo relativamente às alterações relacionadas com a idade na saúde das mulheres enriquece o interesse crescente sobre o papel do microbioma humano na doença. Embora a terapia de substituição hormonal se tenha revelado promissora na atenuação de alguns dos efeitos adversos da deficiência de estrogénio, a sua aplicação mais generalizada é limitada pelos seus riscos sistémicos. A utilização direcionada de probióticos específicos para restabelecer o equilíbrio microbiano intestinal, associada a modificações na dieta e no estilo de vida, pode facultar alternativas mais seguras e individualizadas que atenuem os efeitos adversos da menopausa na saúde.

A investigação científica relativamente ao microbioma na menopausa está sobrerrepresentada com dados provenientes de populações ocidentais e apresenta uma lacuna de conhecimentos mecanísticos pormenorizados. Uma vez que a dieta, o estilo de vida e os fatores ambientais influenciam significativamente o microbioma, necessitamos de investigação étnica e geograficamente diversificada que incorpore abordagens “ómicas” avançadas para elucidar completamente estas influências. Surgirão então estratégias de tratamento mais eficazes e personalizadas que poderão melhorar a qualidade de vida das mulheres na menopausa.

Em suma, a menopausa é uma transição de todo o organismo que envolve mudanças significativas no ecossistema microbiano. A compreensão e a resposta a estas alterações podem melhorar os desfechos para os pacientes e promover um envelhecimento mais saudável nas mulheres.