Pode falar sobre as afirmações feitas no vídeo de uma perspetiva clínica?

Este medicamento aumenta o GLP-1, que é uma hormona produzida principalmente pelas células endócrinas (também chamadas células enteroendócrinas) do intestino. Aumenta a secreção de insulina (efeito incretina), retarda o esvaziamento gástrico e estimula a sensação de saciedade, fazendo-o sentir menos fome.

E quanto às fibras e à toma de um probiótico?

É bem sabido que as fibras alimentares, especialmente as fibras solúveis, podem retardar o esvaziamento gástrico, fazendo-o sentir-se cheio e ajudando a controlar o apetite. As fibras também podem ajudar a estabilizar os níveis de açúcar no sangue, retardando a absorção dos hidratos de carbono, o que pode ser benéfico para os doentes diabéticos. Além disso, os alimentos ricos em fibras têm frequentemente uma densidade energética mais baixa, o que pode ajudar a reduzir a ingestão global de calorias e potencialmente ajudar os doentes a perder peso, quando consumidos no âmbito de uma dieta equilibrada. Em termos de microbiota intestinal, concordo com o Dr. DeDecker quanto ao facto de a maior parte da fibra ter um efeito pré-biótico e nutrir certas bactérias intestinais, que são então capazes de produzir ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) através da fermentação, e estes AGCC podem aumentar os níveis de GLP-1.

No entanto, eu qualificaria as afirmações sobre a bactéria que menciona, a Akkermansia muciniphila, à qual atribui enormes benefícios em termos de regulação do metabolismo energético e da sensibilidade à insulina, uma vez que alguns estudos sugerem que desempenha um papel indireto na regulação da secreção de péptidos intestinais como o GLP-1. No entanto, trata-se de dados pré-clínicos e a ligação pode ser bastante indireta. Assim, não existem provas que permitam afirmar que a toma de um suplemento com esta bactéria poderia aumentar a secreção de GLP-1 e conduzir à perda de peso.

Porque é que acha que este vídeo atraiu tanta atenção?

Na minha opinião, foi muito fácil para este vídeo criar um burburinho porque lida com a perda de peso e, no Ocidente, com as nossas elevadas taxas de pessoas com excesso de peso e obesas (50-60% da população), há muitas pessoas que sonham em conseguir perder peso sem alterar o seu estilo de vida, especialmente a sua dieta. Por isso, se sugerir que existe um método natural para perder 20% do seu peso corporal sem tomar um medicamento, pode facilmente perceber porque é que ele atraiu tantas pessoas.

Daria esta informação aos seus doentes? Quais poderiam ser os riscos e/ou armadilhas? 

Esta é a minha opinião pessoal e penso que os comentários da Dra. DeDecker são um pouco enganadores, porque nem a toma de qualquer tipo de probiótico nem o aumento da fibra alimentar demonstraram qualquer benefício em termos de perda de peso, quanto mais de 20%. No entanto, apesar destas dúvidas, penso que o que ela tem a dizer é interessante, uma vez que pode ter o efeito positivo de reduzir o uso indevido de medicação antidiabética, bem como de sensibilizar o público para o impacto da microbiota intestinal na nossa saúde. E, mais importante ainda, está a incentivar as pessoas a ingerir mais fibras. O consumo atual de fibras nos países ocidentais (menos de 20 g/dia) está muito aquém das recomendações da Organização Mundial de Saúde (25-30 g/dia) e apenas 5% dos americanos consomem fibras suficientes.

Prever o risco de parto pré-termo através do microbiota vaginal

^{Liao J, Shenhav L, Urban JA, et al. Microdiversity of the vaginal microbiome is associated with preterm birth. Nat Commun 2023; 14: 4997.}

Complicações respiratórias, gastrointestinais e do desenvolvimento neurológico: o nascimento pré-termo é a principal causa de morbilidade e mortalidade neonatal. A microbiota vaginal parece estar envolta, mas os mecanismos subjacentes continuam a ser mal compreendidos. Uma equipa de investigadores americanos seguiu o genoma da microbiota vaginal de 175 mulheres americanas durante toda a gravidez (40 das quais tiveram um parto pré-termo espontâneo e 135 tiveram um parto a termo). O estudo mostra que os dois tipos de gravidez diferem em termos de composição da microbiota vaginal: certas espécies bacterianas do género Lactobacillus, como L. helveticus, L. crispatus, L. gasseri e L. jensenii, estão associadas a gravidezes de termo, ao passo que Megasphaera genomosp, Gardnerella spp. e Atopobium vaginae estão associadas a partos pré-termo. Outra descoberta é que a diversidade genética da microbiota vaginal é maior na primeira metade das gravidezes que terminam pré-termo, devido às espécies de Gardnerella. Mais precisamente, a diversidade de nucleótidos de Gardnerella spp. aumenta no início das gravidezes que terminam pré-termo, enquanto se mantém estável nas gravidezes que são levadas a termo. A diversidade genética de Gardnerella spp. poderia talvez ser utilizada como um biomarcador para o diagnóstico precoce do nascimento pré-termo. Mas como podemos explicar este pico na diversidade de nucleótidos da Gardnerella? Em comparação com outras bactérias, a Gardnerella apresenta uma taxa de crescimento 1,5 vezes superior no início da gravidez, uma recombinação genética mais frequente e uma maior seleção de mutações que beneficiam esta bactéria (e uma maior eliminação de mutações deletérias). Pensa-se que os antibióticos e outros xenobióticos estejam envolvidos. De facto, o conjunto de genes mais diversificado da G. swidsinskii parece corresponder a uma adaptação aos fármacos, confirmando um efeito anteriormente sugerido dos xenobióticos no ambiente vaginal; e a microbiota vaginal associado ao parto prematuro apresenta um maior potencial de resistência aos antibióticos. Acredita-se, portanto, que a variação genómica das bactérias vaginais afeta os fenótipos do hospedeiro (incluindo os resultados da gravidez). No entanto, os autores não excluem outra explicação, mesmo que a considerem improvável: as associações entre a diversidade genética microbiana e os resultados da gravidez também podem resultar de fatores de confusão não medidos (medicamentos, compostos químicos, etc.) que podem atuar em ambas as variáveis.

Microbiota intestinal como factor de previsão da gravidade da pancreatite aguda

^{Ammer-Herrmenau C, Antweiler KL, Asendorf T, et al. Gut microbiota predicts severity and reveals novel metabolic signatures in acute pancreatitis. Gut 2023 : gutjnl-2023-330987.}

Os doentes com pancreatite aguda (PA) grave estão em risco de mortalidade elevada, pelo que seria muito importante determinar a evolução da doença nas primeiras horas. Os atuais sistemas de pontuação complexos não conseguem prever a gravidade da PA suficientemente cedo, pelo que são necessários novos marcadores. Embora pareça existir uma ligação bilateral entre a PA e o microbioma intestinal, faltam estudos clínicos prospetivos de maior dimensão. Este artigo apresenta os resultados do microbioma orointestinal de 450 doentes com PA de 15 centros europeus. As amostras foram sequenciadas por 16S rRNA de comprimento total e sequenciação metagenómica utilizando Oxford Nanopore. A classificação revista de Atlanta (RAC) redefine a gravidade da PA em três categorias: ligeira, moderada e grave (RAC I-III, respetivamente). Este estudo verificou que a distância de Bray-Curtis dos microbiomas rectais era diferente na RAC III em comparação com a RAC I e a RAC II. Além disso, várias espécies bacterianas foram diferentemente abundantes, dependendo da categoria de CCR. As distâncias de Bray-Curtis também foram diferentes entre pacientes vivos e falecidos nos microbiomas rectais, mas não nos bucais. Para além da mortalidade, a duração do internamento hospitalar foi associada a alterações precoces do microbioma rectal. No final, os autores descobriram que 16 espécies bacterianas eram diferencialmente abundantes na PA grave versus não grave. Na regressão Ridge, estas espécies, juntamente com a síndrome da resposta inflamatória sistémica, podiam prever fielmente a gravidade da doença. Curiosamente, todas estas espécies são produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (SCFA). Por conseguinte, as vias funcionais de produção de AGCC foram mais expressas na PA grave. Embora esta descoberta seja intrigante, ainda não se sabe se as bactérias produtoras de AGCC são a causa ou a consequência da PA grave.

Ligações entre o microbioma intestinal e o diabetes tipo 2 nos emirados árabes unidos

^{Dash NR, Al Bataineh MT, Alili R, et al. Functional alterations and predictive capacity of gut microbiome in type 2 diabetes. Sci Rep 2023; 13: 22386.}

A incidência de diabetes tipo 2 (T2D) está a aumentar drasticamente nos países do Médio Oriente. Vários estudos ocidentais mostraram a contribuição do microbioma intestinal na resistência à insulina e na inflamação de baixo grau associadas ao T2D, mas os estudos em populações do Médio Oriente são escassos. Além disso, os estudos existentes mostram resultados inconclusivos sobre a forma como a composição e as funções da comunidade microbiana contribuem para a patogénese do T2D. Para obter mais informações, os autores analisaram amostras de fezes de 84 indivíduos dos Emirados Árabes Unidos, com ou sem DM2, utilizando a sequenciação metagenómica nanopore. Ao contrário de muitos estudos ocidentais anteriores, este estudo não registou diferenças na diversidade alfa da microbiota intestinal entre os controlos saudáveis e a doença de Alzheimer. Além disso, após a correção de comparações múltiplas, os autores não encontraram abundância diferencial de qualquer espécie microbiana ou características de ortologia KEGG (KO) entre os grupos. No entanto, uma análise de enriquecimento do conjunto de genes revelou 8 funções com maior abundância no grupo de controlo e 5 no grupo T2D. Estes módulos diferencialmente abundantes estão associados à degradação de aminoácidos, como a arginina, à degradação da ureia e à homoacetogénese. Estas funções parecem ter efeitos pró-inflamatórios e, portanto, podem contribuir para a inflamação de baixo grau, uma marca registada do T2D. Em última análise, os autores utilizaram a análise de previsão para identificar 3 potenciais biomarcadores de T2D. Estes incluíram uma depleção de Enterococcus faecium e Blautia, bem como um enriquecimento de Absiella spp ou Eubacterium limosum no T2D. Curiosamente, o E. faecium demonstrou ter efeitos hipolipemiantes e anti-obesidade, pelo que poderá contribuir parcialmente para o fenótipo patogénico do T2D. Em conclusão, este estudo foi bem-sucedido na identificação de biomarcadores microbianos específicos, incluindo funções e taxa que podem ajudar a prever o desenvolvimento de doenças específicas associadas ao T2D.

O butirato microbiano inibe os factores imunossupressores no cancro gástrico

^{Lee SY, Jhun J, Woo JS, et al. Gut microbiome-derived butyrate inhibits the immunosuppressive factors PD-L1 and IL-10 in tumor-associated macrophages in gastric cancer. Gut Microbes 2024; 16: 2300846.}

O cancro gástrico (CG) é uma das principais causas de morte por cancro em todo o mundo. A deteção precoce é importante para o sucesso do tratamento do cancro gástrico. O ligando de morte programada 1 (PD-L1), um alvo da imunoterapia contra o cancro, é altamente expresso em macrófagos associados a tumores que podem ser regulados pelo microbioma intestinal. Uma possível forma através da qual o microbioma pode ter efeitos anticancerígenos é a produção de ácidos gordos de cadeia curta, incluindo o butirato. Neste estudo, os doentes com CG avançado expressaram mais marcadores imunossupressores, nomeadamente PDL1 e interleucina (IL)-10, em macrófagos, células dendríticas e mucosa cancerígena do que os controlos saudáveis. A microbiota intestinal dos doentes com CG foi caracterizada por uma menor diversidade e disbiose. Ao nível do género, foram detectadas nos doentes com CG abundâncias mais baixas de bactérias produtoras de butirato, como Faecalibacterium e Bifidobacterium. Curiosamente, a administração de butirato e Faecalibacterium nas células mononucleares do sangue periférico de doentes com CG diminuiu o número de macrófagos que expressam PD-L1- e IL-10. Além disso, o butirato suprimiu o crescimento de células de CG em cultura. No entanto, não ficou claro que estirpe de Faecalibacterium foi utilizada na experiência in vitro. Por fim, um modelo de ratinho com tumor humanizado foi injetado com células de CG e células mononucleares do sangue periférico de controlos saudáveis ou de doentes com CG com ou sem butirato. A experiência mostrou que o butirato diminuiu significativamente o tamanho do tumor e os marcadores imunossupressores PD-L1 e IL-10. Assim, o butirato pode ter um potencial terapêutico através da supressão do crescimento das células cancerígenas no CG.

Motilidade gastrointestinal e perturbações funcionais

Um dos pontos altos do evento deste ano são as numerosas sessões dedicadas à motilidade gastrointestinal, com especial incidência nas doenças funcionais. Na cerimónia de abertura, foi apresentada uma atualização sobre a doença do refluxo gastroesofágico refratário (DRGE) como palestra presidencial do Prof. Somchai Leelakusolvong, Presidente do Comité Organizador Local. O Prof. Somchai salientou a importância do consenso de Lyon versão 2.0, que alargou os critérios dos achados endoscópicos para incluir a esofagite de refluxo de Los Angeles de grau B, que é mais prática nos países asiáticos. O evento também apresentou muitos dados atualizados sobre a otimização do tratamento da DRGE refratária com base em vários mecanismos. Os avanços nas estratégias de tratamento também foram destacados, incluindo o uso de medicamentos que visam a pressão do esfíncter esofágico inferior (LES), as contrações esofágicas, as intervenções endoscópicas e a estimulação elétrica. Os relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior foram considerados como um dos principais mecanismos da DRGE. Esta condição pode ser melhorada pelo baclofeno, aumentando a pressão do EEI em repouso, reduzindo assim os episódios de refluxo. Dados preliminares de uma pequena coorte de pacientes sugerem que a estimulação elétrica pode melhorar a pressão do EEI; no entanto, a aplicação prática desta intervenção no futuro ainda é debatida.

O evento também prestou bastante atenção à comparação entre os inibidores da bomba de protões (IBP) e os bloqueadores ácidos competitivos com o potássio (BPC) em diferentes estudos, sendo a população-alvo os doentes com esofagite erosiva. A evidência atual mostrou uma maior eficácia dos PCAB em comparação com os PPI no tratamento da esofagite erosiva grave com eventos adversos aceitáveis.

Uma das sessões mais interessantes foi “All about GERD”, presidida pelo Prof. Somchai Leelakusolvong e pelo Prof. Kwang-Jae Lee no dia 8 de dezembro. Esta sessão centrou-se principalmente nas atualizações do consenso moderno de Lyon, na gestão do refluxo não ácido e na otimização do tratamento da azia funcional.

O Dr. Ping-Huei Tseng, Taiwan, apresentou as alterações pormenorizadas do consenso de Lyon 2.0 com a clarificação dos critérios alargados nos achados endoscópicos para a esofagite de grau B de Los Angeles. O papel da manometria de alta resolução para excluir doenças esofágicas mímicas e identificar fatores de risco da DRGE, como a baixa pressão do EEI, a hérnia do hiato ou a fraca contração do esófago, foi também explicado com exemplos de casos para maior clareza. Algumas métricas promissoras sobre a impedância de pH de 24 horas, como a impedância basal média noturna (MNBI) e o índice de peristaltismo induzido pela deglutição pós-refluxo (PPSW), ainda estão em debate e requerem mais dados clínicos.

Justin Wu, de Hong Kong, salientou as diferenças entre a definição de DRGE refratária e os sintomas de DRGE refratária, podendo estes últimos ser causados por várias doenças. Os papéis da manometria de alta resolução (HRM), da endoscopia e da impedância de pH de 24 horas no diagnóstico e na gestão destas condições são explicados em pormenor nas orientações da ESNM/ASNM. A decisão de realizar a impedância de pH de 24 horas com ou sem IBP depende do objetivo do diagnóstico, quer seja confirmar a DRGE em doentes sem diagnóstico prévio, quer seja confirmar a DRGE refratária. Será útil ter uma estratégia faseada para os doentes com DRGE refratária para determinar o momento ideal para intervenções endoscópicas ou cirurgia. O tratamento do refluxo não ácido deve ser considerado de forma abrangente quanto aos possíveis mecanismos, incluindo as características dos episódios de refluxo, os padrões de motilidade esofágica e a sobreposição de sintomas. Além disso, o Prof. Wu salientou a necessidade de estabelecer um valor de corte para o tempo de exposição ao ácido (AET) no diagnóstico da DRGE para a população asiática, o que pode ser um ponto de debate quando comparado com o consenso de Lyon.

A azia funcional é também uma condição desafiante devido a vários fatores: sobreposição com outras perturbações gastrointestinais funcionais, apresentação de perturbações mentais (ansiedade, depressão, stress) no âmbito do mecanismo da “via intestino-cérebro” e necessidade de testes de exploração para exclusão. De acordo com dados recentes, 70% dos doentes com sintomas funcionais apresentam achados endoscópicos normais. Dentro desta população, 50% tinham resultados normais de pHmetria de 24 horas e 60% não apresentavam correlação com a ocorrência de sintomas, pelo que apenas 21% foram classificados como azia funcional. É por isso que, para além dos IBP, os neuromoduladores desempenham um papel fundamental. Os antidepressivos tricíclicos (TCAs) e os inibidores seletivos da captação de serotonina (SSRIs) têm demonstrado eficácia no tratamento da azia funcional. No entanto, os seus potenciais efeitos secundários devem ser cuidadosamente considerados. Para efeitos de prevenção, recomenda-se que inicie o tratamento com uma dose baixa e mantenha o acompanhamento durante o tratamento.

Inteligência artificial em Endoscopia: ASPDE - Destaque do Simpósio WEO

A inteligência artificial (IA) é também um tema quente com muitos oradores convidados. No último dia da APDW, 9 de dezembro, a ASPDE organizou em conjunto com a WEO uma sessão intitulada “Simpósio Clínico Internacional ASPDE-WEO Inteligência Artificial em Endoscopia: Implementação na Ásia-Pacífico e no Mundo”. Esta sessão foi moderada pelos Professores Hisao Tajiri, Yuichi Mori e Nonthalee Pausawasdi. Yuichi Mori fez a primeira apresentação para dar a conhecer ao comité WEO AI os dois projetos em curso. Um projeto é um estudo internacional destinado a avaliar as perceções dos endoscopistas e dos doentes relativamente à utilização da IA na endoscopia. O outro é um estudo longitudinal sobre o papel da IA em ambientes do mundo real. O comité de IA da WEO centra-se na implementação da IA na prática clínica, considerando diferentes aspetos, incluindo a precisão, a relação custo-eficácia, as interações médico-máquina, os programas de formação e as considerações éticas.

O Prof. Han-Mo Chiu, o Prof. Rungsun Rerknimitr e o Prof. Kherk-Yu (Lawrence) Ho apresentaram diferentes tópicos sobre o desenvolvimento e a utilização eficaz da IA em vários domínios, incluindo o rastreio do cancro colorretal, o rastreio do cancro gástrico e a endoscopia biliar. As apresentações mostraram muitos dados atualizados, inspirando os clínicos e endoscopistas a considerar a implementação da IA num futuro próximo.

O Prof. Dao Viet Hang apresentou outro aspeto da utilização da IA na formação em endoscopia, especialmente em contextos de recursos limitados. Salientou que as métricas convencionais na formação em endoscopia, baseadas no número mínimo de casos ou na duração da prática, não refletem as competências e o desenvolvimento pessoal ao longo do tempo, exigindo uma abordagem mais interativa. Os programas de formação em e-learning e as atividades integradas de simulação têm demonstrado resultados promissores na melhoria dos conhecimentos e das competências de deteção de lesões dos endoscopistas juniores. Até à data, a IA tem demonstrado dados promissores na melhoria da deteção de lesões com cada vez mais dados na prática clínica; no entanto, a sua integração na formação em endoscopia ainda não foi conseguida. Algumas considerações fundamentais para a aplicação da IA na formação em endoscopia incluem a viabilidade económica, a segurança e a responsabilidade, preocupações técnicas e validação, e o papel dos médicos na digitalização. O quadro sugeriu que a adoção da IA na formação em endoscopia deve equilibrar os fatores dos utilizadores, os fatores tecnológicos, os fatores sociais e os fatores contextuais (ambiente educativo e normas). É necessária uma avaliação das necessidades para delinear as necessidades educativas e estabelecer objetivos educativos claros para informar a seleção da tecnologia de IA. A Al deve ser integrada na formação com base nas melhores provas e no âmbito de um currículo, incorporando a formação dos utilizadores tanto para os formandos como para os formadores, a fim de promover a aceitação.

Todas as palestras desta sessão receberam feedback, comentários e perguntas substanciais, refletindo um grande interesse na futura aplicação da IA na endoscopia.

O que é que já sabemos sobre este assunto?

A Covid-19 causou estragos à escala global, resultando em milhões de casos confirmados e mortes em março de 2023. As complicações a longo prazo da Covid-19 são generalizadas, afetando mesmo indivíduos com casos ligeiros ou assintomáticos. Entre as respostas fisiopatológicas desencadeadas pela infeção por Sars-CoV-2, vários estudos relacionaram os sintomas gastrointestinais e a alteração da microbiota intestinal na Covid-19 durante e após a infeção. Relativamente à infeção por SARS-CoV-2, a evidência crescente apoia o papel da microbiota intestinal na influência da gravidade da Covid-19 e nos efeitos pós-Covid [2].

A disbiose, um desequilíbrio na composição da microbiota intestinal, é um fator crítico no desenvolvimento de várias doenças. Casos graves de Covid-19 têm sido associados a alterações da microbiota intestinal que podem persistir por até um ano após a infeção inicial [3, 4]. No entanto, até agora, sabia-se que a Covid-19 pode alterar a composição da microbiota intestinal, mas não tínhamos conhecimento dos efeitos causais que a microbiota pós-Covid pode ter na fisiologia do hospedeiro.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

A análise da microbiota de 72 indivíduos com história de Covid-19 (grupo pós-Covid) e 59 controlos saudáveis não revelou diferenças significativas na diversidade da microbiota intestinal (diversidade α e β) entre os grupos, enquanto os indivíduos pós-Covid apresentaram uma maior prevalência de estirpes de Enterobacteriaceae com fenótipos resistentes a medicamentos. Uma proporção maior de indivíduos pós-Covid relatou o uso de antibióticos, provavelmente devido ao tratamento da Covid-19. É importante ressaltar que as cepas de Klebsiella, associadas à resistência antimicrobiana (AMR), estavam notavelmente aumentadas na microbiota intestinal pós-Covid (figura 1).

Para compreender a contribuição direta do microbiota pós-Covid para o hospedeiro, foi realizado um transplante de microbiota fecal (FMT) em ratinhos sem germes, utilizando amostras de dadores pós-Covid e de controlo. Os ratinhos pós-Covid apresentaram inflamação pulmonar (figura 2A).

Também eram mais suscetíveis à infeção por pneumonia por Klebsiella multirresistente, apresentando uma patologia pulmonar mais grave e infiltração de células inflamatórias, mas eram menos eficientes na eliminação das bactérias. O aumento dos níveis de Enterobacteriaceae no sangue dos ratinhos pós-Covid sugere uma translocação sistémica. Além disso, foram observados níveis reduzidos de acetato sérico em ratinhos infetados com Klebsiella pneumonia pós-Covid (figura 2A).

Os ratinhos pós-Covid apresentaram perturbações da memória em testes cognitivos comportamentais, juntamente com um aumento da expressão de TNF e uma diminuição dos fatores neuroprotetores no hipocampo (figura 2B). A administração de uma estirpe probiótica a ratinhos infetados com um coronavírus murino impediu a perda de memória, reduziu a perda de peso e a inflamação do tecido pulmonar.

Quais são as consequências na prática?

Este estudo alerta para a relação entre a Covid-19 e o peso global da resistência antimicrobiana. Além disso, destaca pela primeira vez o efeito causal da microbiota pós-Covid nas alterações pulmonares e do sistema nervoso.

O que é que já sabemos sobre isto?

A anorexia nervosa (AN) é uma doença psiquiátrica muito comum na adolescência, com uma elevada taxa de mortalidade. A AN caracteriza-se por dismorfia, redução da ingestão de calorias e desnutrição. Embora a fisiopatologia da AN seja mal compreendida, pensa-se que o microbioma intestinal (GM) desempenha um papel importante. O microbioma intestinal está de facto envolvido no eixo intestino-cérebro, na desnutrição e também no excesso de peso, e é alterado pela dieta.

O objetivo do estudo foi analisar as alterações do GM ao longo do tempo em doentes com AN. Tratou-se de um estudo de um ano, realizado em doentes internados até à alta hospitalar, com avaliação dos parâmetros clínicos associados ao GM na NA.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Este é o primeiro estudo longitudinal sobre as alterações do microbioma intestinal (GM) em doentes com AN, realizado durante um período de tempo tão longo (um ano). O estudo incluiu 56 doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 20 anos e 34 controlos. As fezes foram recolhidas aquando da admissão e da alta (T0-T7) e um ano após a admissão (T8). Oito doentes foram readmitidos durante o estudo; os doentes foram separados entre os que tinham recuperado o peso (IMC 15.º p [percentil]) e os que ainda tinham um peso baixo (IMC <15.º p).

A composição do GM diferiu significativamente na admissão durante a fase de desnutrição aguda, sem diferença em termos de diversidade alfa (figura 1). As diferenças de GM observadas nos doentes com AN em comparação com os controlos, mesmo quando não significativas, persistiram ao longo do estudo. Nos adolescentes com um IMC <15.º p a um ano, a diversidade alfa (índice Chao1) foi significativamente reduzida durante o internamento em comparação com a admissão, a alta e o seguimento a um ano. Uma tendência semelhante foi observada nos pacientes com AN que recuperaram um IMC 15 em comparação com os controlos. Na admissão, a análise PERMANOVA mostrou uma redução significativa nos géneros Legionella, Dialister, Ruminococcaceae UCG-003 e Limnobacter em comparação com os controlos. Durante o tratamento hospitalar, as diferenças entre os doentes com AN e os controlos foram reduzidas, mantendo-se apenas nas variantes de sequências de amplicon (ASVs). Ao fim de um ano, continuavam a ser observadas diferenças significativas entre os doentes com NA com um IMC <15.º p e os controlos em termos de filos, classes e ordens (p = 0,001 a <0,001), ao passo que foram observadas diferenças menores entre os doentes com NA com um IMC 15.º p e os controlos (p = 0,063 em termos de ASVs) (figura 2).

Entre a admissão e o seguimento de 1 ano, os doentes com AN com um IMC <15.º p apresentaram uma abundância significativa dos géneros Anaerostipes, Clostridium sensu stricto 1 e Romboustia (p = 0,02), enquanto que, surpreendentemente, o GM dos doentes com AN que recuperaram um IMC 15. p foi mais semelhante durante o seguimento. O mesmo se verificou com as alterações no GM entre a alta hospitalar e o seguimento de 1 ano: com uma abundância quatro vezes maior do género Escherichia-Shigella (p = 0,04) e duas vezes maior de Alistipes (p = 0,03) em doentes com NA com um IMC <15º p.

A análise do GM na admissão revelou uma associação significativa entre a duração da doença (nível filo-família, p = 0,011 a 0,022) e a quantidade de perda de peso (nível classe-género, p = 0,030 a 0,047). Uma análise PERMANOVA longitudinal, com correção para o uso de laxantes, mostrou uma associação significativa entre o GM e a quantidade de calorias ingeridas (p = 0,003, R2 = 0,009), o IMC-SDS (p = 0,006, R2 = 0,008) e a concentração de leptina na admissão, na alta e no seguimento de 1 ano (p = 0,02, R2 = 0,02). Os géneros Ruminiclostridium 5 (p=0,006) e Intestinibacter (p= 0,03) foram associados ao risco de readmissão hospitalar. Uma análise de modelo linear, com correção para o uso de laxantes, duração da doença, perda de peso e IMC-SDS na admissão, identificou que na admissão quatro géneros estavam associados ao IMC-SDS no seguimento de 1 ano: Sutterella, Parasutturella, grupo Lachnospiraceae FCS020 e Clostridium stricto sensu (p = 0,008 a 0,04) (figura 3).

Quais são as consequências práticas?

A disbiose é observada em doentes com AN em fase aguda e melhora parcialmente com o tratamento. A composição do GM na admissão pode ajudar a prever o risco de recaída no primeiro ano e a melhoria do IMC ao fim de um ano. Assim, uma análise do GM na admissão poderia identificar os géneros e taxa Parasutturella, grupo Lachnospiraceae FCS020, Clostridium stricto sensu e Alistipes não cultivado como indicativos de um pior prognóstico. Uma vez que uma maior abundância de Sutterella é indicativa de um resultado positivo, poderia ser utilizada como um alvo probiótico.

O que é que já sabemos sobre isto?

Quase metade dos doentes com melanoma avançado que recebem monoterapia anti-PD-1 desenvolvem resistência primária, o que realça a necessidade de desenvolver novas estratégias terapêuticas para melhorar a resposta aos inibidores do ponto de controlo imunitário (ICI). Embora a combinação de anti-PD-1 e anti-CTLA4 (antigénio-4 associado aos linfócitos T citotóxicos) aumente a taxa de resposta, esta terapia é limitada pelo elevado número de eventos adversos relacionados com o sistema imunitário (EAI). O microbioma intestinal emergiu como um regulador essencial das respostas imunitárias locais e sistémicas. Vários estudos em doentes com cancro tratados com ICIs demonstraram que bactérias intestinais específicas estão associadas tanto à resposta do sistema imunitário como a eventos adversos [1]. Mais especificamente, a presença de certos géneros comensais, tais como Ruminococcus, Faecalibacterium e Eubacterium, foi associada a resultados positivos em doentes com melanoma [2]. O potencial terapêutico do microbioma intestinal foi demonstrado pela primeira vez em modelos de ratinhos combinando ICIs com FMT utilizando fezes de doentes não respondedores (NR) que estavam associados a resistência a ICIs [1]. Dois estudos mostraram que a FMT em doentes com uma resposta a longo prazo à terapêutica com ICI contornou a resistência aos anti-PD-1 em quase 30% dos doentes com melanoma refratário aos ICI [3, 4]. Nestes estudos, a microbiota dos doentes alterou-se após a FMT, tendo sido observado um aumento de Ruminococcaceae e Bifidobacteriaceae nos doentes que responderam (R), bem como uma reprogramação do microambiente tumoral com um aumento da infiltração de células T CD8+ e da sinalização de interferão-γ. Estes resultados clínicos confirmam o potencial das intervenções baseadas em microbiomas para ultrapassar a resistência aos ICI no melanoma.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Neste artigo, os autores relataram os resultados clínicos e translacionais de um ensaio de Fase I (NCT03772899) que combinou FMT de dadores saudáveis com os inibidores PD-1 nivolumab ou pembrolizumab em doentes virgens de tratamento com melanoma avançado (figure 1). A toxicidade observada (85% de IR-AEs, dos quais 25% de toxicidade de grau 3 e zero de toxicidade de grau 4 ou 5) foi semelhante à relatada nos ensaios de Fase III para anti-PD-1. A eficácia clínica observada (resposta objetiva de 65%) foi superior à da monoterapia com nivolumab e pembrolizumab nos ensaios de Fase III (resposta objetiva de 42-45%) e nos dados do mundo real (resposta objetiva de 17,2-51,6%). No entanto, a ausência de um braço de controlo e a dimensão reduzida do estudo dificultaram a interpretação dos resultados.

Unlike the previous studies [3, 4], it included patients receiving first-line treatment, a single FMT was performed by oral capsule, donors were healthy subjects (and not ICI responders) and, finally, only PEG (without the use of antibiotics) was used for the preparation. By studying the Ao contrário dos estudos anteriores [3, 4], este incluiu doentes a receber tratamento de primeira linha, foi realizada uma única FMT por cápsula oral, os dadores eram indivíduos saudáveis (e não respondedores à ICI) e, finalmente, apenas foi utilizado PEG (sem o uso de antibióticos) para a preparação. Ao estudar a microbiota dos dadores e dos recetores, os autores observaram que a microbiota dos respondedores era enriquecida em Ruminococcus SGB15234 e SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus e Faecalibacterium SGB15346, enquanto a abundância de Enterocloster aldensis e Enterocloster clostridioformis diminuía. Em estudos anteriores, o aumento de Faecalibacterium foi também associado à resposta à ICI [3, 4].

Os autores experimentaram depois em ratinhos colonizados com microbiota humana e observaram uma eficácia semelhante do transplante fecal de indivíduos saudáveis neste contexto, com um efeito associado a um aumento da infiltração de linfócitos T de memória CD8+ no microambiente tumoral.

Quais são as consequências práticas?

Apesar das suas limitações, este estudo sugeriu que a modulação da microbiota através da FMT poderia aumentar a eficácia da ICI quando administrada num cenário de primeira linha para o melanoma metastático. Embora a utilização em larga escala da FMT pareça difícil na prática atual, a modulação da microbiota, em particular com probióticos de nova geração, em combinação com ICI poderia tornar-se um tratamento padrão.

A relação entre a microbiota e a diarreia

A diarreia pode envolver vários mecanismos (tabela 1), e a maioria deles está relacionada com o papel da microbiota:

• • A proteção do equilíbrio microbiano. Este estado, conhecido como eubiose, é fundamental para a saúde do corpo humano, pois impede e retarda a expansão dos agentes patogénicos. A perturbação do equilíbrio entre as principais estirpes microbianas, conhecida como disbiose, pode aumentar a suscetibilidade a infeções e contribuir para a diarreia. A literatura geralmente indica que a diarreia representa uma disbiose importante e que o grau de disbiose está relacionado com a etiologia e a fase da diarreia [6]. Após a diarreia aguda, a taxonomia da microbiota muda muito. Nas fases iniciais da diarreia, os anaeróbios facultativos de crescimento rápido, como as Proteobactérias (principalmente Enterobacteriaceae/Escherichia coli) e os Streptococcus (principalmente Streptococcus salivarius e Streptococcus gallolyticus) dominam e favorecem o desaparecimento drástico dos anaeróbios obrigatórios comensais do intestino (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, etc.) [2, 3]. A consequência é que os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) também diminuem e a integridade da barreira intestinal começa a estar ameaçada, levando possivelmente à permeabilidade intestinal. Na fase de recuperação após a diarreia, um modelo proposto mostra que, na fase intermédia, existe uma abundância de Bacteroides (o 7.º dia desde o início da doença). Ao mesmo tempo, na fase tardia, predominam Prevotella e Firmicutes produtoras de SCFA [4, 5].
   
• Proteção contra invasores patogénicos. A comunidade microbiana da microbiota intestinal compete por recursos, produz substâncias antimicrobianas e atua como uma barreira contra os enteropatógenos. Foi demonstrado que as bactérias benéficas do intestino, como certas estirpes de Bifidobacteria e Lactobacilli, têm efeitos benéficos na diarreia infeciosa causada por rotavírus em crianças pequenas. No entanto, não existem ensaios clínicos que o demonstrem [6].
   
• Regulação do sistema imunitário. A microbiota intestinal ajuda a educar e a modular as respostas imunitárias, promovendo a tolerância a substâncias inofensivas e a defesa contra agentes patogénicos. A desregulação da resposta imunitária devido a desequilíbrios da microbiota pode contribuir para a inflamação e a diarreia. Após a administração de antibióticos para a diarreia induzida por Clostridioides difficile, como a vancomicina, observa-se uma abundância relativa reduzida de Bacteroidetes e Firmicutes, enquanto as Proteobacteria e Fusobacteria aumentam e conduzem a uma diminuição do propionato de SCFA, criando premissas para a inflamação [7].
   
• Manutenção da função intestinal e do metabolismo. As bactérias benéficas fermentam as fibras alimentares para produzir ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), como o acetato, o propionato e o butirato. Os AGCC contribuem para a manutenção de um revestimento intestinal saudável, promovem a absorção de água e fornecem uma fonte de energia para os colonócitos. Os desequilíbrios entre as estirpes bacterianas podem afetar estas funções, levando a diarreia funcional devido à diminuição da produção de AGCC. O aumento da sua produção melhora a absorção dos fluidos do cólon. [8].

Doenças diarreicas e gestão do microbiota

Diarreia infeciosa

As infeções intestinais bacterianas, virais ou parasitárias causam diarreia aguda e são frequentemente transmitidas através de água contaminada. A maioria dos casos de diarreia melhora em poucos dias, mas a diarreia grave pode levar a uma desidratação séria e pode tornar-se letal [9].

O rotavírus continua a ser a principal causa de mortes associadas à diarreia em crianças [11], e a gestão desta doença viral envolve geralmente hidratação oral ou intravenosa, adaptada à gravidade da desidratação [12]. Além disso, com base nas conclusões mais recentes do comité ESPGHAN (2023) [13], os prestadores de cuidados de saúde podem sugerir determinadas estirpes probióticas para episódios gastroentéricos agudos em crianças, reconhecendo o seu potencial (certeza da evidência: baixa; grau de recomendação: fraco) para diminuir a duração da diarreia, e/ou o tempo de internamento hospitalar, e/ou o volume de descarga fecal. No entanto, um ensaio aleatório, em dupla ocultação, controlado em crianças bolivianas com diarreia aguda por rotavírus demonstrou uma diminuição da duração da diarreia utilizando uma solução de reidratação oral mais uma mistura de probióticos em comparação com uma solução de reidratação simples [11].

Diarreia do viajante

Mais de 60% dos adultos de países desenvolvidos que viajam para países em desenvolvimento sofrem de diarreia aguda, também conhecida como diarreia do viajante (DT). Os agentes patogénicos mais frequentemente identificados e implicados nos episódios de diarreia do viajante são Escherichia coli, Campylobacter jejuni, espécies de Salmonella e espécies de Shigella. Assim, as estratégias de tratamento recomendadas incluem a terapia antibiótica com azitromicina ou fluoroquinolonas para casos moderados a graves [14]. Contudo, os antibióticos não são recomendados para prevenir a DT, devido à insuficiência de provas da sua eficácia profilática e, em parte, devido ao risco de resistência aos antibióticos [15].

Existem dados contraditórios relativamente à eficácia dos probióticos na prevenção da diarreia do viajante [16]. Uma revisão sistemática e meta-análise comparou a eficácia da rifaximina e dos probióticos na prevenção da DT [14].

Diarreia associada a antibióticos

Os antibióticos são um dos medicamentos mais prescritos e representam um tratamento eficaz para várias patologias infeciosas [17]. Uma das complicações associadas à terapêutica antibiótica é a diarreia associada a antibióticos (DAA), que ocorre em 5%-35% dos doentes que recebem antibioterapia [18]. A DAA pode ser definida como três ou mais fezes líquidas ou soltas por dia, durante pelo menos dois dias consecutivos, que está estritamente relacionada com a administração de antibióticos e nenhuma outra causa [14]. O maior risco é atribuído às aminopenicilinas, cefalosporinas e clindamicina, que têm como alvo principal os anaeróbios [19].

A ausência de um agente infecioso identificado na DAA pode ser explicada pelo efeito tóxico direto dos antibióticos na mucosa intestinal, que pode causar diarreia. Devido às suas propriedades benéficas, os probióticos estão agora a ser investigados e utilizados tanto para o tratamento como para a profilaxia da DAA [16, 18].

Diarreia associada a Clostridioides difficile

A infeção por Clostridioides difficile (CD) é a causa mais comum de diarreia nosocomial associada a antibióticos em adultos. Os fatores de risco incluem idade superior a 65 anos, hospitalização prolongada em cuidados intensivos e administração de antibióticos (fluoroquinolonas, clindamicina, cefalosporinas e betalactâmicos, em particular) ou inibidores da bomba de protões.

Durante a antibioterapia, os anaeróbios que produzem AGCC podem desaparecer devido a alterações induzidas pelos antibióticos na microbiota intestinal, que podem também perturbar o metabolismo dos hidratos de carbono e da bílis e causar um desequilíbrio osmótico. Após a ingestão de antibióticos, são afetadas as três barreiras intestinais: as células epiteliais intestinais, a camada de muco e péptidos antimicrobianos e a camada imunoprotetora composta por diferentes células imunitárias e várias biomoléculas (figura 1). Esse evento pode interferir na produção de mucina, citocinas e peptídeos antimicrobianos, desregulando a função intestinal e levando a outras infeções ou mesmo causando episódios recorrentes de infeções. A Associação Americana de Gastroenterologia (AGA) recomenda condicionalmente probióticos específicos para a prevenção da infeção por DC em indivíduos que tomam antibióticos, observando que a qualidade da evidência é baixa [20].

Descobertas emergentes e o futuro da gestão da diarreia

Os recentes avanços na investigação da microbiota, incluindo a análise metagenómica e o transplante microbiano, estão a revolucionar a nossa abordagem ao tratamento da diarreia (figura 2).

Existem poucos dados sobre os pré-bióticos e as fibras no tratamento da diarreia (tabela 2). Aparentemente, os pré-bióticos são mais propensos a prevenir e tratar a recorrência da diarreia. Ao mesmo tempo, as fibras, principalmente as viscosas, são mais indicadas nos episódios agudos devido à sua capacidade de retenção de água. Outras opções terapêuticas envolvem, em alguns casos, a administração de probióticos e (tabela 3), em casos graves, o uso de transplante de microbiota fecal (FMT).

O fascinante percurso da descoberta da FMT tem raízes na China antiga, onde Ge Hong tratava doentes com diarreia grave utilizando uma “sopa amarela” constituída por uma suspensão de fezes. Nos tempos modernos, o Dr. Ben Eiseman utilizou enemas fecais de indivíduos saudáveis para tratar a enterocolite pseudomembranosa em 1958. Atualmente, existe um interesse crescente no transplante de microbiota fecal (FMT) como tratamento para a infeção recorrente por Clostridioides difficile (CDI), o que aponta para a sua utilidade [22]. Estão em curso investigações sobre a sua eficácia na doença inflamatória intestinal, diabetes, cancro, cirrose hepática e doenças cerebrais como a doença de Parkinson [23]. Os benefícios da utilização da FMT em doentes com diarreia baseiam-se na ideia de que a flora microbiana saudável introduzida através da FMT tem a capacidade de superar os agentes patogénicos e restaurar a composição de um microbioma intestinal saudável (figura 3).

Embora a imunoterapia tenha revolucionado o tratamento do cancro, a imunoterapia tem uma eficácia muito variável de um paciente para outro. A microbiota intestinal parece ter um papel importante no resultado: pensa-se que a sua composição modula a resposta imunitária contra o tumor. Foram também experimentadas várias manipulações da flora intestinal nos últimos anos, incluindo o transplante de microbiota fecal (TMF). Um estudo chinês ¹ mostra, de forma contraintuitiva, que a microbiota de dadores idosos pode revelar-se particularmente benéfica para a resposta à imunoterapia.

Melhores resultados nos pacientes idosos

Para chegarem a esta conclusão, os investigadores começaram por efetuar uma meta-análise de 25 estudos, abrangendo 2.985 doentes. Conclusão: as pessoas idosas que sofrem de cancro respondem melhor à imunoterapia e têm uma maior esperança de vida após o tratamento. Uma regressão revela mesmo uma relação quase linear entre a idade e a sobrevivência livre de progressão. Há um ponto de viragem, os 60 anos: antes desta idade, quanto mais jovem se for, piores serão os resultados; depois desta idade, com o passar dos anos, os resultados serão cada vez melhores do que a média.

A pista da imunidade

Para a compreensão dos mecanismos subjacentes, os investigadores debruçaram-se sobre o sistema imunitário, que é o alvo da imunoterapia. Demonstraram assim que o envelhecimento é acompanhado por um aumento da disfunção imunitária e por aquilo que descrevem como uma depleção dos linfócitos T ao longo dos anos. Ora, estas alterações dos linfócitos T associadas à idade poderão ser mediadas pela microbiota intestinal: um TMF de dadores melhora a resposta à imunoterapia, independentemente da idade do recetor.

Que bactérias?

As bactérias intestinais que dão a esperança de uma melhor resposta ao tratamento? Um enterótipo (sidenote: Enterótipo Um determinado tipo de composição bacteriana intestinal específica nos seres humanos, à semelhança dos grupos sanguíneos. Foram identificados três tipos distintos nos seres humanos, caracterizados pela predominância de Bacteroides, Prevotella ou Ruminococcus. ) que tende a tornar-se mais rico com a idade, caracterizado por Bacteroides, Clostridiales, Bilophila e Faecalicatena. 

Uma série de experiências num modelo de ratinho confirma o seu potencial: um transplante fecal deste enterótipo específico, quer provenha de um dador idoso ou de um dador jovem (os jovens também possuem este enterótipo, mas em menor abundância), modifica a microbiota intestinal dos ratinhos recetores e melhora a sua resposta à imunoterapia (o tumor cresce menos em peso e volume). Como? Reforçando a citotoxicidade dos linfócitos T.

Existe um eixo de comunicação entre o intestino e as células germinativas? Sim, de acordo com um novo estudo publicado na revista Nature. ¹

Disbiose, prejudicial para o sistema reprodutor e para a descendência

Os investigadores do Laboratório Europeu de Biologia Molecular de Heidelberg e de Roma induziram a disbiose intestinal em ratos machos, administrando-lhes antibióticos não absorvíveis (que não atravessam o epitélio gastrointestinal) ou laxantes osmóticos. Em seguida, acasalaram-nos com fêmeas saudáveis e analisaram a sua descendência. 

Resultado: os bebés sofreram não só um peso inferior à nascença e um grave atraso no crescimento, mas também uma taxa de mortalidade precoce 3,5 vezes superior à das ninhadas nascidas de machos saudáveis.

Leptina, um fator de sinalização chave?

Mais interessante ainda, nos ratos machos mutantes para o gene da leptina (imitando o efeito da disbiose na atividade do gene da leptina), os investigadores observaram características semelhantes às dos machos disbióticos (peso testicular reduzido, túbulos seminíferos anormais). Os seus espermatozoides apresentavam igualmente alterações na abundância de certos "microRNA" conhecidos por estarem envolvidos no desenvolvimento da placenta durante a gestação.

Ao cruzar estes mutantes com fêmeas normais, os investigadores verificaram que os embriões apresentavam um grande número de genes com expressão diferente dos embriões de machos saudáveis. Para os investigadores, este facto demonstra que a leptina poderia ser uma molécula de sinalização importante no eixo intestino-linhagem germinativa.

Desenvolvimento da placenta fortemente afetado

A análise dos fetos de machos tratados com antibióticos, bem como das suas placentas, revelou uma regulação negativa de vários fatores importantes para o desenvolvimento da placenta.

Entre os principais genes diferencialmente expressos nas placentas resultantes de cruzamentos com machos tratados com antibióticos em comparação com placentas resultantes de cruzamentos com machos saudáveis, os investigadores encontraram vários marcadores clínicos de insuficiência placentária, como os da pré-eclâmpsia.

Verificou-se também:

• Uma redução de certas zonas da placenta (zona labiríntica)
• Uma alteração da vascularização da placenta
• Uma redução do fator de crescimento placentário

Em resumo

Este estudo demonstra pela primeira vez que o ambiente pode, através da modulação da microbiota intestinal, levar a defeitos nos espermatozoides suscetíveis de alterar a função da placenta e, portanto, a saúde da descendência. Resta agora saber se existe um eixo intestino-linhagem germinativa também nos seres humanos...Caso a acompanhar!