Sokol responde a esta pergunta dos seus pacientes:

Geralmente pensa-se que as bactérias são sempre prejudiciais e fontes de infecções e outras doenças.

Mas na maioria das vezes, e particularmente no caso da microbiota intestinal, não é o caso. As bactérias colonizam o trato digestivo dos animais desde tempos imemoriais, uma relação benéfica tanto para as bactérias quanto para os animais foi estabelecida. Falamos de "simbiose".

No nosso trato digestivo, as bactérias beneficiam de abrigo e alimentação gratuitos! E em troca, elas ajudam-nos a manter a boa saúde.

Assim, a microbiota desempenha muitos papéis-chave, sendo os principais:

• A digestão das fibras: as fibras vegetais (como a inulina, por exemplo, que se encontra principalmente em cebolas e alhos-porós). Nossas células humanas são de fato incapazes de digerir as fibras presentes nas frutas e nos vegetais. Nossas células humanas são de fato incapazes de digerir as fibras presentes nas frutas e nos vegetais. As bactérias vão extrair o que precisam e produzir em troca moléculas muito importantes para o bom funcionamento do trato digestivo.
• A microbiota também vai produzir vitaminas, como a vitamina K, que é indispensável para a boa coagulação do sangue.
• A microbiota desempenha um papel crucial na educação do nosso sistema imunológico. Ele vai ajudar a amadurecer e desenvolver o sistema imunológico, especialmente em crianças pequenas. As bactérias intestinais ajudam a formar e regular as respostas imunológicas inatas e adaptativas.
• A microbiota desempenha um papel na luta contra os microorganismos patogénicos, ou seja, prejudiciais, que podem causar infecções intestinais.
• A microbiota também reforça o que chamamos de "barreira intestinal" ou seja, a boa "vedação" do intestino. Isso impede que qualquer coisa entre no corpo pela via intestinal.

Existem muitas outras funções da microbiota que são atualmente objeto de pesquisas importantes.

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Sokol responde a esta pergunta dos seus pacientes:

Mesmo que não possamos vê-los a olho nu, os microrganismos, como as bactérias, estão em toda parte ao nosso redor. Eles também estão por todo o nosso corpo.

A microbiota intestinal é o conjunto de microrganismos (sidenote: Microrganismos Organismos vivos que são pequenos demais para serem vistos a olho nu. Eles incluem as bactérias, os vírus, os fungos, as arqueas, os protozoários, etc... E são comumente chamados de “micróbios” Fonte: What is microbiology? Microbiology Society.
  ) , bactérias, fungos e vírus, que colonizam nosso trato digestivo desde o nascimento. 

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Nos últimos anos, a ideia de se usar a microbiota intestinal como ferramenta de diagnóstico captou a imaginação da comunidade médica. No entanto, apesar do interesse crescente, as vantagens clínicas das análises à microbiota continuam largamente por provar.

Um relatório de consenso internacional ¹ recém-divulgado veio lançar luz sobre esta questão premente. Liderada por 69 especialistas oriundos de 18 países, a iniciativa propôs-se criar um enquadramento claro e baseado em provas para orientar os médicos e os laboratórios na adoção de práticas normalizadas de análise à microbiota

O painel adequado

Este grupo de peritos, composto por clínicos, microbiologistas, ecologistas microbianos, biólogos computacionais e bioinformáticos, adotou o método Delphi (sidenote: Método Delphi processo estruturado para a obtenção de consensos de peritos através de várias rondas de inquéritos e de reações anónimos. )  para elaborar um conjunto de recomendações. Trabalhando em cinco grupos dedicados, os especialistas abordaram os princípios gerais, os procedimentos pré-teste, a análise da microbiota, as normas de apresentação de resultados e a relevância clínica. Cada recomendação foi submetida a um escrutínio rigoroso e classificado numa escala de Likert, com um limiar de concordância de 80%, assegurando que apenas as recomendações fiáveis passassem à fase final.

O que precisa de saber sobre o consenso

As quatro recomendações que se seguem são OBRIGATÓRIAS para todos os médicos interessados em utilizar a microbiota na sua prática clínica.

• Abandonar o fornecimento direto ao consumidor: o consenso desaconselha vivamente que os doentes possam solicitar análises à microbiota por iniciativa própria. Idealmente, as análises devem ser pedidas por um médico ou por um profissional de saúde autorizado e possuir uma fundamentação clínica clara, devido aos riscos de interpretações incorretas e de intervenções inadequadas.
• Ultrapassar a Relação F/B: esquecer o rácio Firmicutes/Bacteroidetes (sidenote: Rácio Firmicutes/Bacteroidetes un parâmetro outrora popular, mas agora questionado, que compara dois grandes filos bacterianos no intestino, frequentemente associados (incorretamente) à saúde ou à doença. ) . Os especialistas desaconselham a sua comunicação devido à insuficiência de provas. Da mesma forma, os índices de disbiose de rotina carecem de validação. A tónica deve incidir na caraterização taxonómica (sidenote: Caracterização taxonómica análise de uma comunidade microbiana através da identificação e categorização dos seus membros em vários níveis taxonómicos, como o género ou a espécie. )  exaustiva utilizando a sequenciação do 16S rRNA ou de todo o metagenoma.
• O contexto clínico é rei: os relatórios devem incluir metadados clínicos (sidenote: Metadados clínicos informações essenciais do doente (por exemplo, idade, dieta, medicamentos) que acompanham uma amostra para análise e ajudam a interpretar os dados da microbiota em contexto clínico. )  (detalhados (idade, IMC, dieta, medicamentos) para facilitar a interpretação. As comparações com controlos saudáveis são essenciais. Surpreendentemente, os prestadores de serviços de análises não devem prestar aconselhamento terapêutico após a realização das análises; essa tarefa continuará a ser da responsabilidade do médico que as solicita. 
• Qualidade e transparência: são essenciais laboratórios acreditados e de elevada qualidade que utilizem software validado. A comunicação pormenorizada de todo o protocolo de análise, desde a recolha das amostras até à própria análise, proporciona uma garantia de transparência.

Achamos que a água que sai da torneira do lava-loiça da nossa cozinha é igual à do nosso chuveiro e à do chuveiro dos nossos vizinhos? E consideramo-la em termos gerais segura? Estamos enganados!

As suas microbiotas – a água também contém diversos tipos de microrganismos – são substancialmente diferentes, e tais populações estão associadas a riscos para a saúde, mas não só: também partilham mecanismos de resistência aos antibióticos, segundo um novo estudo ¹ publicado na revista Nature.

Poucos estudos sobre a qualidade da água retirada diretamente da torneira

Normalmente, a grande maioria dos microrganismos presentes na água potável não é perigosa para os seres humanos. Enquanto parte integrante do nosso exposoma, podem até mesmo ajudar a equilibrar a nossa microbiota intestinal. Mas a água potável também é um meio que pode conter genes de resistência aos antimicrobianos (o chamado “resistoma” da água) e microrganismos patogénicos.

Embora a qualidade da água potável nas redes de distribuição das cidades seja monitorizada rigorosamente, pouco se sabe sobre a qualidade da água que sai das torneiras, no interior das habitações. Existem, no entanto, determinadas caraterísticas específicas (diâmetros mais reduzidos dos tubos, temperaturas mais elevadas, estagnação noturna, tipos de esquentador, etc.) que podem influenciar as comunidades bacterianas que lá vivem.

Para aprofundarem o conhecimento dessas caraterísticas específicas, os investigadores recrutaram residentes de 11 habitações em St. Louis, no Missouri (EUA). Pediram-lhes que colhessem amostras da água das torneiras da cozinha e da casa de banho durante uma semana, a fim de analisarem as variações quotidianas na microbiota e no resistoma.

Grandes descobertas que merecem ser tidas em conta

Surpreendentemente, os resultados das análises indicam que a água de cada casa tem uma assinatura microbiana específica, diferente da das outras casas. E que a microbiota da água da cozinha é diferente da do chuveiro.

Os investigadores identificaram também a presença de vários microrganismos patogénicos, especialmente na água da casa de banho. Por exemplo, a Mycobacterium chelonae, uma bactéria responsável por infeções cutâneas, foi detetada em 50% das habitações. 

Mas foi a presença de genes de resistência aos antimicrobianos, cujo perfil desta vez se revelou semelhante em todas as casas, o que mais intrigou os investigadores. Foram encontrados 162 deles, alguns dos quais podem conferir resistência ao aztreonam e ao meropenem, dois dos principais antibióticos utilizados para tratar infeções persistentes.

A H. pylori é a principal bactéria que molda a composição do microbioma gástrico

O microbioma gástrico está a receber cada vez mais atenção, com um interesse crescente nos seus fatores determinantes. Vilchez-Vargas et al. investigaram a composição microbiana em vários compartimentos gastrointestinais (GI). O seu estudo envolveu uma coorte de 108 pares de gémeos, tendo sido analisadas biópsias do microbioma gástrico da mucosa do estômago. A diversidade do microbioma foi avaliada utilizando as regiões V1-V2 do gene 16S rRNA através de amplificação e sequenciação. Os resultados alinham-se com achados anteriores, destacando o H. pylori como um fator chave na composição da microbiota do estômago ¹.

Hua et al. realizaram um estudo com uma coorte de 193 pacientes para examinar o impacto da H. pylori na riqueza e diversidade do microbiota gástrico em indivíduos com gastrite crónica. Traçaram o perfil da região V3-V4 do gene 16S rRNA e encontraram alterações significativas no microbiota gástrico devido à infeção por H. pylori. Especificamente, a H. pylori suprimiu a microbiota gástrica dominante ao nível do género, incluindo Aliidiomarina, Reyranella, Halomonas, Pseudomonas e Acidovorax. As suas descobertas indicaram que estirpes virulentas de H. pylori estavam significativamente associadas à gastrite atrófica crónica e à diminuição da riqueza do microbiota gástrico ².

Schulz et al. analisaram as diferenças na composição da microbiota entre pacientes infetados por H. pylori e pacientes negativos para H. pylori. Observaram uma diferença significativa na abundância relativa de Proteobactérias, que eram mais prevalentes nos aspirados de pacientes infetados com H. pylori. Outros filos apresentaram uma abundância relativa mais baixa (figura 1) ³

Miftahussurur et al. investigaram a variabilidade do microbiota gástrico entre pacientes H. pylori positivos e H. pylori negativos numa coorte de 137 indivíduos da população indonésia. Verificaram que a β-diversidade e a riqueza microbianas eram significativamente mais elevadas nas amostras positivas para H. pylori em comparação com as amostras negativas para H. pylori. Além disso, os seus resultados sugeriram que o H. pylori desempenha um papel principal na formação da comunidade microbiana gástrica neste grupo étnico ⁴.

O que é umverdadeiro microbioma gástrico?

O estômago apresenta condições extremas para os microrganismos vivos. Há algumas décadas, a H. pylori foi identificada como uma bactéria capaz de resistir a estas condições estomacais adversas. Esta descoberta despertou a curiosidade e levou a mais investigação sobre o microbioma gástrico. Continua a ser incerto se as bactérias não-Helicobacter no estômago representam contaminantes transitórios ou parte de uma microbiota persistente. Spiegelhauer et al. efetuaram um estudo que envolveu 22 doentes com dispepsia e 12 com adenocarcinoma gástrico ⁵. Foram realizadas biópsias da mucosa gástrica e analisada a região V3- V4 do gene 16S rRNA, além da cultura de microrganismos. Os autores levantaram a hipótese de que a H. pylori é a única bactéria verdadeiramente residente no estômago e que persistiria em biópsias lavadas. Os seus resultados indicaram que a carga bacteriana diminuiu nas biópsias lavadas, sugerindo uma contaminação transitória a partir da cavidade oral. No entanto, a diversidade de microrganismos não diferiu entre as biópsias não lavadas e as lavadas.

É possível que a saliva engolida continuamente, contendo organismos vivos, possa sobreviver às condições ácidas durante algum tempo. A contaminação da região orofaríngea superior durante a gastroscopia e a colheita de amostras também deve ser considerada ⁶. Estes resultados realçam a necessidade de mais investigação sobre o verdadeiro microbioma gástrico.

Efeito da erradicação da H. pylori no microbioma gástrico e intestinal

A H. pylori é uma das infeções mais disseminadas a nível mundial, afetando mais de metade da população humana. A maioria dos regimes de tratamento da H. pylori envolve dois ou mais antibióticos, o que pode afetar o microbioma gastrointestinal. Liou et al. investigaram alterações a longo prazo na microbiota intestinal após a erradicação da H. pylori. O seu estudo multicêntrico e aleatório incluiu 1620 participantes que foram distribuídos aleatoriamente por três grupos de tratamento. Os autores avaliaram a diversidade bacteriana em vários momentos após a erradicação através da análise de amostras fecais. Os resultados mostraram que tanto a diversidade alfa como a diversidade beta diminuíram nas duas semanas após a erradicação, mas voltaram aos níveis de base na oitava semana e um ano depois. Estes resultados indicam apenas uma perturbação a curto prazo do microbioma gastrointestinal e sugerem que a terapia de erradicação da H. pylori é geralmente segura a longo prazo ⁷.

He et al. relataram alterações no microbioma gastrointestinal após a erradicação da H. pylori, utilizando a análise do gene 16S rRNA de amostras da mucosa gástrica e fecais. Verificaram que a diversidade alfa do microbioma gástrico aumentou e que a diversidade beta do microbioma intestinal diferia significativamente dos níveis pré-tratamento, mas assemelhava-se à dos controlos saudáveis 24 semanas após a erradicação ⁸.

Guo et al. resumiram os resultados sobre as alterações no microbioma gástrico após um tratamento bem-sucedido da H. pylori. A sua revisão sistemática e meta-análise incluíram nove estudos com 546 pacientes. Esta meta-análise é a primeira a detalhar as alterações na diversidade alfa após a erradicação da H. pylori. Os resultados não indicaram diferenças significativas na diversidade da microbiota entre as opções de tratamento, quer fosse utilizada terapia quádrupla ou tripla. Os autores observaram um aumento da diversidade alfa a curto prazo, que persistiu no seguimento a longo prazo, com uma depleção de taxa relacionados com a H. pylori e enriquecimento de comensais gástricos comuns ⁹. Para avaliar o efeito da erradicação da H. pylori no microbioma intestinal, Yap et al. realizaram um estudo com 17 jovens adultos. Sequenciaram a região V3-V4 do gene 16S rRNA e analisaram o microbioma intestinal antes e 18 meses após a erradicação da H. pylori utilizando claritromicina e metronidazol. Não foram observadas alterações significativas na diversidade microbiana entre a linha de base e 18 meses após a erradicação ¹⁰.

Os IBP são importantes modificadores do microbioma intestinal

O consumo global de inibidores da bomba de protões (IBP) está a aumentar, tornando-os um dos 10 medicamentos mais utilizados no mundo ¹¹. São um tratamento de primeira linha para doenças como a doença do refluxo gastroesofágico, a úlcera péptica, a dispepsia e, quando combinados com antibióticos, para o tratamento da H. pylori ¹². Os IBP são frequentemente utilizados sem indicações baseadas em provas ou por períodos mais longos do que o prescrito, e a sua utilização tem sido associada a um risco acrescido de infeções como Clostridium difficile, Salmonella spp.

Imhann et al. analisaram o microbioma de 211 indivíduos que utilizavam IBP através da sequenciação da região V4 do gene 16S rRNA. Observaram uma diminuição significativa da diversidade alfa entre os utilizadores de IBP e um aumento da abundância de bactérias dos géneros Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus e Veillonella (figura 2). Os géneros Enterococcus e Veillonella têm sido associados a uma maior suscetibilidade a infeções por Clostridium difficile ¹¹. . Embora os IBP sejam geralmente considerados seguros, com efeitos secundários relativamente raros, as provas sugerem que têm um impacto negativo no microbioma intestinal.

Zhang et al. efetuaram uma meta-análise dos efeitos dos IBP na microbiota intestinal humana, analisando dados de quatro estudos com sequenciação de amplicões do gene 16S rRNA. Os seus resultados demonstraram um impacto significativo da utilização de IBP na diversidade microbiana, com uma menor diversidade alfa observada nos utilizadores de IBP em comparação com os controlos. Encontraram reduções nos géneros Parabacteroides, Veillonella, Bacteroides e Prevotella, bem como nas famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae (figura 2) ¹³.

Weitsman et al. realizaram um estudo com 177 indivíduos, combinando utilizadores de IBP 1:2 com controlos. Analisaram amostras de fezes e, pela primeira vez, microbiomas duodenais. Não foram encontradas diferenças significativas na diversidade alfa ou beta entre os utilizadores de IBP e os controlos. No entanto, ao nível das famílias, observaram uma maior abundância relativa de Campylobacteraceae (filo Proteobacteria) e uma menor abundância relativa de Clostridiaceae (filo Firmicutes) nos utilizadores de IBP. A análise das fezes revelou de forma semelhante uma redução em Clostridiaceae e um aumento em Streptococcaceae ¹⁴.

O que é que já sabemos sobre isto?

Estudos recentes destacaram as influências significativas do microbioma materno no desenvolvimento da descendência a partir do período pré-natal ², mas ainda não sabemos exatamente como o microbioma materno influencia a saúde materno-fetal durante a gravidez. Na intersecção entre a mãe e o feto encontra-se a placenta altamente vascularizada, que permite as trocas materno-fetais de nutrientes e gases necessários ao desenvolvimento fetal ³. Os autores examinaram os efeitos do microbioma intestinal materno no desenvolvimento da placenta em ratinhos, um órgão essencial que molda as trajetórias de saúde a longo prazo.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Para determinar os efeitos do microbioma intestinal materno no desenvolvimento da placenta, os autores começaram por criar ratinhos prenhes sem germe (GF) ou com depleção do microbioma intestinal através de antibióticos de largo espetro (ABX). A ausência ou depleção do microbioma intestinal materno resultou numa redução do peso da placenta em comparação com ratinhos com microbiota convencional e controlos GF colonizados com microbiota convencional, CONV) (figura 1). Consistente com as reduções no peso da placenta, o comprometimento do microbioma materno levou a reduções no volume total da placenta, bem como a uma redução no volume e na densidade do tecido no labirinto placentário, o principal local de troca materno-fetal. Para além da fisiopatologia placentária induzida pelo ABX na mãe, observámos diminuições correspondentes no peso e volume fetais. A vasculatura feto-placentária das mães deficientes em microbiota mostrou um volume e uma área vasculares reduzidos, com diminuições visíveis nos ramos vasculares, em comparação com os controlos (figura 1). Isto sugere que o microbioma materno controla o desenvolvimento vascular em alturas críticas durante a gestação. Dado que o microbioma materno regula muitos metabolitos circulantes, os autores colocaram a hipótese de que as deficiências na vascularização feto-placentária poderiam estar ligadas à microbiota e resultar de alterações em metabolitos-chave na circulação fetal. Os autores debruçaram-se especificamente sobre o papel dos ácidos gordos de cadeia curta (AGCC). Os AGCC são produzidos pela fermentação bacteriana de hidratos de carbono e estão significativamente reduzidos no soro materno e fetal de mães deficientes em microbiota.

Com base em investigações anteriores que demonstram que a suplementação materna com AGCC conduz a uma transferência direta de AGCC da circulação materna para a circulação fetal, os autores trataram as mães ABX com água suplementada com AGCC ou com água de controlo. Esta estratégia de suplementação aumentou significativamente as concentrações de butirato e propionato no sangue total do feto. O tratamento materno com AGCC aumentou o peso da placenta e corrigiu as alterações no crescimento da placenta em mães ABX para níveis comparáveis aos do controlo, com aumentos correspondentes no volume total da placenta e do labirinto. As células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) foram então tratadas com AGCC em concentrações fisiológicas. Os AGCC de acetato e propionato aumentaram significativamente o comprimento dos ramos nas HUVEC em comparação com os controlos com veículo, enquanto o sinal do butirato foi menos claro. Este efeito foi dependente dos recetores de ácidos gordos livres 2 e 3 (FFAR2 e FFAR3). No contexto da desnutrição materna induzida pela restrição proteica, a suplementação materna com AGCC foi suficiente para restaurar o peso e o volume total da placenta e aumentar a vascularização feto-placentária.

Quais são as consequências práticas?

Este estudo demonstra o papel da microbiota intestinal materno na fisiologia e, nomeadamente, na vascularização da placenta. As deficiências vasculares placentárias estão associadas a uma diminuição do peso fetal, à pré-eclampsia e, na idade adulta, a um risco acrescido de numerosas patologias. As intervenções dirigidas à microbiota, principalmente através da nutrição, para incentivar a produção de AGCC, poderiam desempenhar um papel protetor.

O que é que já sabemos sobre isto?

Como resultado da pandemia de obesidade, as doenças metabólicas de sobrecarga (NAFLD) tornaram-se a principal forma de lesão hepática, variando de esteatose e NASH (esteato-hepatite não alcoólica) a cirrose. A NAFLD afeta cada vez mais as crianças.

A fisiopatologia da NAFLD é complexa, mas pensa-se que a microbiota intestinal desempenha um papel importante. Os efeitos da microbiota intestinal poderiam ser mediados por vários metabolitos, em particular a tiramina.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Na primeira parte, foram incluídas 156 crianças obesas com idades compreendidas entre os 6 e os 18 anos, 78 com NAFLD e 78 com obesidade isolada. Os dois grupos diferiam em termos de parâmetros hepáticos e metabólicos. A diversidade microbiana alfa foi menor no grupo NAFLD; Enterococcus, Escherichia, Klebsiella, Dialister e Enterobacter foram mais abundantes no grupo NAFLD, enquanto Faecalibacterium, Eubacterium_eligens_group, Roseburia, Fusicatenibacter, Clostridium, Coprococcus e Parasutterella foram menos abundantes. O Enterococcus foi correlacionado com os níveis séricos de ALT, ASAT, triglicéridos e colesterol total.

Após o isolamento de estirpes bacterianas de crianças obesas com NAFLD, a E. faecium B6 mostrou, em cultura de células, uma capacidade de acumular lípidos. Um estudo em murinos comparou uma dieta normal (NCD) ou uma dieta enriquecida em gordura (HFD), com ou sem B6, durante 12 semanas. Embora a E. faecium B6 não tenha tido qualquer efeito no peso corporal, agravou os danos no fígado causados pela sobrecarga, tanto a nível biológico como histológico (figura 1).

A análise transcriptómica revelou que a E. faecium B6 modificou a expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico, na inflamação e na fibrose, tais como as vias de sinalização PPAR, quimiocina, NF-kB e TGF-b e o metabolismo do ácido linoleico. Relativamente ao metabolismo lipídico, verificou-se um aumento da expressão do ARNm e da proteína do PPARγ e do CD36 e uma diminuição da expressão do CPT-1α. Os autores evidenciaram um aumento da expressão de citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1β) e de proteínas envolvidas na fibrose (TGF-β e α-SMA) (figura 2).

Utilizando soro murino, uma análise alargada e não direcionada por espetrometria de massa em tandem mostrou que a E. faecium B6 aumentou ou diminuiu os metabolitos nos regimes NCD (30 e 85) ou HFD (18 e 45). A alteração mais marcada foi o aumento da tiramina (figura 3). Uma análise mais aprofundada sugere que a E. faecium B6 tem a capacidade de produzir tiramina. Além disso, o tratamento com tiramina de ratinhos com dieta NCD ou HFD reproduz o desenvolvimento de NAFLD, sem efeito no peso como o E. faecium B6, e modifica de forma semelhante a expressão de genes que codificam PPARγ, CD36, CPT-1α, TNF-α, IL-6, IL-1β, TGF-β e α-SMA.

Por fim, os autores confirmaram estes resultados em 123 crianças obesas com NAFLD e 123 controlos. Os níveis de E. faecium B6 e do gene que codifica a tiramina (mfnA) eram mais elevados no grupo com NAFLD. Estes níveis foram correlacionados com marcadores biológicos de NAFLD (ASAT, ALAT, triglicéridos, colesterol total e LDL) e citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1β).

Quais são as consequências práticas?

Este estudo confirma a importância da microbiota intestinal no desenvolvimento da NAFLD e abre novas perspetivas terapêuticas. Para além do Enterococcus faecium B6 e da tiramina, o PPARγ poderia desempenhar um papel central na ligação entre a acumulação de lípidos, a inflamação e a fibrose.

Microbioma e cancro

A palestra inaugural sobre o microbioma, da autoria de Gail Hecht e David Hecht, foi proferida pela Dra. Jennifer Wargo. A Dra. Wargo apresentou dados sobre o microambiente tumoral, o microbioma intestinal no cancro, biomarcadores microbianos da resposta ao tratamento e novas estratégias que visam o tecido, o tumor e o microbioma intestinal para intercetar e prevenir o cancro. A Dra. Wargo resumiu as descobertas que demonstram que a diversidade e a composição do microbioma intestinal e tumoral são marcadores de prognóstico cruciais para os resultados do cancro, particularmente após transplantes de células estaminais e em doentes que recebem imunoterapia.

Probióticos

A Dra. Wargo apresentou dados que sugerem que alguns probióticos podem levar a piores resultados em termos de cancro num subconjunto de doentes, uma conclusão também observada em modelos animais ¹ (Spencer et al., Science, 2021). No entanto, um produto bacteriano vivo , CBM588, combinado com o bloqueio de CTLA4 e PD1, mostrou benefícios no tratamento do carcinoma de células renais metastático ². Além disso, foi demonstrado que bactérias comensais como a Bifidobacterium promovem a imunidade antitumoral e aumentam a eficácia de tratamentos como o bloqueio de PD-L1 e CTLA4, destacando a necessidade de abordagens probióticas personalizadas e direcionadas.

Antibióticos

À semelhança dos probióticos, os doentes que receberam antibióticos antes do tratamento com inibidores do ponto de controlo imunitário tiveram piores resultados ³. Por outro lado, as abordagens antibióticas direcionadas, como a utilização de ciprofloxacina ou metronidazol para atingir as bactérias intratumorais que medeiam a resistência ao tratamento do cancro ^{4, 5}, podem melhorar a imunidade antitumoral e as respostas ao tratamento

Transplante de microbiota fecal (FM)

O FMT está a emergir como uma abordagem promissora no tratamento do cancro. Pequenos ensaios clínicos abertos mostraram que o FMT pode ultrapassar a resistência à imunoterapia em doentes com melanoma metastático ^{6, 7}. O FMT de dadores saudáveis, combinado com o tratamento anti-PD1 em doentes com melanoma metastático sem tratamento prévio, tem sido associado a elevadas taxas de resposta.

A alimentação e o microbioma

A alimentação desempenha um papel crucial na modulação do microbioma intestinal e influencia os resultados do tratamento do cancro. Os doentes que consumiram mais de 20 gramas de fibra por dia tiveram melhores resultados com o bloqueio do ponto de controlo imunitário ¹. Os estudos em curso que utilizam estratégias de gestão da dieta rica em fibras e outras estratégias individualizadas são promissores na melhoria das respostas ao tratamento do cancro.

Prebióticos

A Dra. Wargo partilhou resultados encorajadores de intervenções como a dieta enriquecida com alimentos prebióticos (PreFED) e fontes alimentares prebióticas como o feijão no ensaio BEGONE, que mostram como os prebióticos podem modular os micróbios intestinais e reduzir a inflamação sistémica. Além disso, a Dra. Tessa Anderman discutiu as lições aprendidas com um ensaio de prebióticos em doentes submetidos a transplante alogénico de células hematopoiéticas (allo-HCT). A eficácia dos prebióticos e a produção de ácidos gordos de cadeia curta variam em função do prebiótico utilizado e da composição da microbiota do indivíduo, o que sugere que uma combinação de diferentes prebióticos pode ser mais eficaz na promoção da saúde.

Terapêutica do microbioma 

A Dra. Colleen Kelly descreveu as recomendações feitas pela diretriz de prática clínica da AGA sobre terapias baseadas na microbiota fecal para doenças gastrointestinais. Em adultos imunocompetentes, a AGA sugere o uso de terapias baseadas na microbiota fecal após a conclusão do tratamento padrão com antibióticos, mas em adultos leve ou moderadamente imunocomprometidos com infeção recorrente por C. difficile, ou adultos hospitalizados com infeção grave ou fulminante por C. difficile que não respondem ao tratamento padrão. Além disso, a AGA sugere a utilização de um transplante convencional de microbiota fecal após a conclusão do tratamento antibiótico padrão. Em adultos com colite ulcerosa, doença de Crohn, pouchite ou síndrome do intestino irritável, a AGA sugere contra o uso de transplante convencional de microbiota fecal, exceto no contexto de ensaios clínicos. A Dra. Jessica Allegretti descreveu o estado atual das terapias baseadas na microbiota fecal, referindo as recentes actualizações da FDA, em que é necessário um pedido de investigação de um novo medicamento quando se utilizam produtos de fezes em bancos e um rastreio mais abrangente dos dadores, incluindo o rastreio de SarsCov-2 e de bactérias produtoras de betalactamases de espetro alargado (ESBL), dado que foi notificada uma infeção sistémica com bactérias ESBL após o FMT em dois doentes imunocomprometidos. O panorama do tratamento da infeção por C. difficile está a evoluir rapidamente com a aprovação pela FDA de dois novos produtos de microbiota fecal para a prevenção de CDI recorrente, REBYOTA (microbiota fecal, viva - jslm) como uma instalação rectal de dose única ou VOWST (esporos de microbiota fecal, vivos-brpk) 4 cápsulas tomadas por via oral uma vez por dia durante 3 dias consecutivos, 3-4 dias após os antibióticos padrão de tratamento, bem como um ensaio de fase III em curso de um consórcio bacteriano vivo racionalmente definido, não derivado de fezes de dador.

Um debate moderado sobre o papel dos probióticos nas doenças gastrointestinais incluiu uma análise exaustiva da utilização de probióticos em adultos e crianças. A discussão centrou-se no caminho a seguir e, embora os probióticos pareçam não ser eficazes nas perturbações gastrointestinais dos adultos quando se considera a literatura geral, os seus efeitos variam consoante a espécie e a estirpe e alguns doentes podem beneficiar deles. Além disso, os alimentos fermentados caseiros como o iogurte, o kimchi e o kefir foram discutidos como alternativas económicas. As diferenças nas recomendações de diferentes sociedades científicas relativamente à utilização de probióticos parecem resultar de diferentes metodologias e dos tipos de estudos clínicos que são considerados na elaboração das recomendações. Os testes diretos ao microbioma do consumidor estão a ganhar popularidade entre os doentes, especialmente para orientar a terapêutica probiótica, mas o painel concluiu que, atualmente, não há benefícios clínicos comprovados, pelo que não devem ser recomendados. No entanto, existe um potencial para utilizações futuras, como o rastreio das alterações do microbiota de um indivíduo após intervenções. Um tema central que emergiu de todas estas discussões centrou-se na necessidade de abordagens personalizadas à terapêutica do microbioma.

Ao refletir sobre a forma como determinadas estratégias podem ter impacto na evolução do peso da doença na população em geral, numerosos esforços de investigação provaram que os primeiros 1000 dias de vida são um período de tempo crítico que representa a oportunidade de causar uma intervenção positiva e prevenir uma vida inteira de doenças não transmissíveis. Porque é que é tão importante? Bem, este período é fundamental para a colonização intestinal e, subsequentemente, para o estabelecimento da microbiota. Por conseguinte, tem um controlo significativo sobre a maturação intestinal e a programação metabólica e imunológica. A colonização microbiana do trato gastrointestinal está fundamentalmente ligada à programação metabólica e à maturação imunológica. Quaisquer perturbações na colonização durante a infância têm sido associadas a um risco acrescido de múltiplas doenças, incluindo asma, dermatite atópica, alergia alimentar, diabetes, doença inflamatória intestinal e obesidade.¹

Desde o início da fase embrionária, as taxas de desenvolvimento e crescimento são determinadas não só pela carga genética, mas também pelos fatores ambientais a que a criança vai estar exposta. Os mecanismos epigenéticos, como a modificação das histonas, o ARN não codificante e a metilação do ADN, são fortemente afetados por estes fatores críticos, como o consumo de substâncias específ cas, certas dietas e grandes quantidades de stress. Todas as fases de crescimento e desenvolvimento são cruciais para determinar os efeitos positivos que a microbiota pode ter num doente, tal como um puzzle que requer todas as suas peças para estar completo.