Tras la moda de las pruebas genéticas, surge una nueva oleada de pruebas de autodiagnóstico: las pruebas de la microbiota intestinal. 
La idea es simple: analizar las bacterias presentes en nuestro intestino a partir de una muestra de heces recolectada con un «kit» de toma de muestras y enviado por correo.

Se obtiene directamente un «perfil de salud intestinal», sin pasar por un médico, para detectar una posible disbiosis. Dicho de otro modo, estas bacterias se transforman en indicadores que supuestamente reflejan el equilibrio de la microflora intestinal.
Se trata de un mercado en pleno auge, gracias no solo a los descubrimientos científicos de los últimos años que sacaban a la luz la relación entre la microbiota y diversas enfermedades digestivas y metabólicas, como la obesidad o algunos tipos cáncer, así como los trastornos de salud mental, sino también a su papel crucial en el desarrollo del sistema inmunitario, sin olvidar la información difundida por las redes sociales.
Y todo esto en un contexto de confusión entre estas autopruebas a domicilio y la investigación de las pruebas médicas en condiciones clínicas.

Resultados demasiado poco fiables

¿Son fiables estas pruebas hechas en casa? Un equipo de investigadores​​​​​​​ ³ ha querido comprobarlo evaluando 7 servicios comerciales. Para ello, utilizaron una muestra fecal estándar, utilizada habitualmente como referencia por los laboratorios, y la enviaron tres veces a cada empresa usando cada kit completo según las indicaciones suministradas, como lo haría un consumidor antes de enviarla al laboratorio.

El resultado debería hacer que se le quiten las ganas de invertir en estas pruebas, porque cometen un gran número de fallos:

• los métodos de análisis difieren mucho entre las empresas, en todas las etapas, desde la forma de recolectar la muestra hasta el análisis informático de los resultados y la evaluación de la composición de la microbiota intestinal.
• los resultados difieren mucho de una empresa a otra: hubo un solo género bacteriano (Streptococcus) que encontraran todas las empresas. En algunos casos, las diferencias son de la misma magnitud que las variaciones naturales que se observan de una persona a otra. Y, lo que es más sorprendente, una misma empresa puede obtener resultados distintos a partir de una misma muestra enviada tres veces para su análisis.
• en cuanto a la interpretación de los resultados, cada empresa utiliza sus propias bases de referencia. Así, las conclusiones pueden variar de un proveedor a otro, e incluso en una misma empresa, que puede calificar el mismo perfil como «sano» en un análisis y como «no sano» en el siguiente. Y, como colofón, hay recomendaciones contradictorias, que se presentan como «personalizadas», en el informe que recibe el consumidor.

Una llamada a la prudencia y a la mejora

Estas divergencias suponen un grave problema, con riesgo de retrasos en el diagnóstico de pacientes en busca de respuestas, que se automedicarán basándose en una información falsa, especialmente en el caso de quienes quieren comprender mejor algunas enfermedades o un trastorno intestinal persistente.

Por ello, al no poder contener la demanda de los consumidores, los autores del estudio piden que se hagan varias mejoras para que un simple resultado de un kit no constituya una herramienta de diagnóstico médico:

• reforzar la calidad analítica de los métodos,
• dar muestra de prudencia a la hora de interpretar los resultados,
• y proponer directrices comunes para todo el sector (desde las empresas de pruebas hasta todos los posibles socios implicados).

El objetivo es armonizar las prácticas y restaurar la confianza de los usuarios como autoridades sanitarias.

Trastornos de salud mental, cáncer, obesidad… La microbiota intestinal humana se ha asociado a numerosas enfermedades desde principios de los años 2000. Estas investigaciones, muy presentes en los medios de comunicación, incitan a los consumidores a «comprobar» su salud intestinal. Un mercado potencialmente lucrativo para los vendedores de autopruebas: el consumidor se toma una muestra de heces en casa, la envía al laboratorio y recibe los resultados directamente.

Siete autopruebas sometidas a examen

Un equipo ² comparó el rendimiento de 7 servicios de pruebas de la microbiota intestinal enviándole a cada uno tres ejemplares de una muestra fecal humana de referencia, que suele servir a los laboratorios como baremo.

Primer hallazgo: los métodos de las pruebas de la microbiota varían mucho de una empresa a otra (modos de recolección, secuenciación, análisis), sin un estándar común.

Segunda limitación: los resultados son muy dispares entre las empresas.

• De las 7 empresas sometidas a examen, 3 detectaron la presencia de Clostridioides difficile en la muestra de referencia, mientras que estaba ausente según las otras 4.
• Solo un género (Streptococcus) concordaba en todos los métodos, y los resultados de Roseburia eran los más dispares. 
• Las discrepancias en los resultados para una misma muestra son tales que en ocasiones sobrepasan la variabilidad biológica entre las personas.
• Por último, los resultados de una misma empresa a veces también son distintos, aunque habían analizado la misma muestra de referencia tres veces.

Último tropiezo: la interpretación de los resultados.
A falta de una definición universal de qué es una microbiota sana, cada empresa utiliza sus propios valores de referencia para varias bacterias clave. Por tanto, las conclusiones difieren de una empresa a otra.
Y lo que es peor: en una misma empresa, los resultados pueden variar según las réplicas, lo que en ocasiones lleva a recomendaciones contradictorias (la microbiota se considera «sana» o «no sana» en función de la réplica usada). Tantas divergencias inter- e intraempresa llevan a interpretaciones y consejos de salud incoherentes.

Las recomendaciones de los autores

Los autores, conscientes de que existe una demanda de los pacientes que buscan respuestas a sus problemas, recomiendan dos ejes de mejora principales:

• Reforzar la validez clínica: definir mejor las interpretaciones de salud citando sistemáticamente la literatura médica para justificar las afirmaciones y las recomendaciones, diferenciando las simples relaciones de correlación de las auténticas relaciones causales. 
• Mejorar el rendimiento analítico y la transparencia mediante normas de control de calidad (materiales de referencia, comunidades microbianas conocidas, umbrales mínimos de lectura).

Subrayan también la necesidad de elaborar directrices comunes para la industria, inspiradas en otros ámbitos del diagnóstico, para armonizar las prácticas y reforzar la confianza de los usuarios y de las autoridades.

La boca alberga cientos de especies de bacterias, una bulliciosa ciudad invisible que no solo nos surte de un aliento fresco. También moldea cómo reacciona nuestro sistema inmunitario y, puesto que la boca es la entrada de las vías respiratorias, afecta además a los pulmones, que se encuentran justo debajo. Los investigadores chinos ¹ querían saber qué pasa en esa ciudad cuando el ozono, el virulento contaminante iluminado por el sol que se eleva sobre nosotros en el cielo urbano, se desliza a nuestro interior.

Dos horas de ozono y todo cambia

Veintinueve adultos jóvenes y sanos pasaron dos horas dentro de una cámara sellada respirando aire filtrado o aire con una concentración de ozono similar a la de un día de verano con bastante esmog. Dos semanas después, cambiaron.
Nadie sabía qué tipo de aire estaban respirando. La diferencia les sorprendió: tras la sesión con ozono, la capacidad pulmonar se reducía considerablemente, el volumen de aire que los participantes podían exhalar con esfuerzo se reducía aproximadamente un 12 % y la velocidad de dicha exhalación, un 14 %.
No se trata de una idea abstracta, sino que se corresponde con la sensación de subir escaleras y darnos cuenta, por primera vez, de que estamos contando los escalones.

La clave está en la boca

Después de este experimento, los científicos tomaron muestras del interior de las mejillas y la garganta. El ozono había reducido la comunidad microbiana bucal en más de una quinta parte; algunas especies habían desaparecido totalmente tras una única exposición.
La cantidad de una bacteria, llamada Treponema medium, aumentó más del doble y destacó como la huella más evidente del daño causado por el ozono. Este aumento de concentración iba bastante paralelo a la disminución de la capacidad para respirar, lo que indicaría que la boca no es solo un lugar de paso, sino que es un mensajero que lleva señales de la contaminación hasta los pulmones.

Por qué afecta más a los hombres

Curiosamente, los hombres que participaron en el ensayo se vieron más afectados.
Mientras que su puntuación con respecto a la respiración cayó, la de las mujeres apenas se movió. Además, sus microorganismos bucales también cambiaron más drásticamente.
Aún se están buscando las causas, pero, según ciertos estudios en animales, una conexión inmunitaria específica de cada sexo podría provocar una mayor reacción de las vías respiratorias masculinas frente a los gases oxidantes.
No obstante, puesto que el subgrupo de mujeres era más pequeño, es necesario confirmar estas diferencias en función del sexo.
Que no cunda pánico; esto simplemente nos aporta otra perspectiva. El aire que no vemos se comunica con los microorganismos que no sentimos, y esa comunicación afecta a nuestra respiración.

En la intimidad de toda mujer, una pequeña comunidad de bacterias prácticamente invisibles vive en un delicado equilibrio. Cuando este ecosistema está dominado por los lactobacilos, protege contra las infecciones de la misma manera que un seto muy tupido mantiene alejadas a las malas hierbas.
El equipo de investigadores italianos decidió analizar a fondo ese «seto» defensivo mediante una pregunta clave: ¿estará este entorno almacenando discretamente instrucciones genéticas para resistir a los antibióticos? Y, de ser así, ¿qué factores de la vida cotidiana están alimentando ese arsenal secreto?

Un auténtico currículum grabado en el ADN bacteriano

Para resolver este misterio, el equipo de científicos solicitó la colaboración de 105 mujeres jóvenes y sanas. Cada una de ellas recogió sus propias muestras vaginales mediante el uso de hisopos. Como requisitos esenciales para no alterar los resultados, ninguna estaba embarazada ni había tomado antibióticos en el mes previo al estudio.
Los investigadores rastrearon la presencia de 14 genes de resistencia específicos. Los resultados obtenidos resultaron ser tan inesperados como reveladores. Cinco de esos genes se detectaron en más de dos tercios de las participantes.
Entre ellos figuraban los encargados de proteger a las bacterias de dos de las familias de antibióticos más recetadas: los macrólidos, como la eritromicina (a través del gen erm(F)), y las tetraciclinas (mediante el gen tet(M)).
Esto significa que la mayoría de las mujeres albergaban en su organismo, sin saberlo, un pequeño conjunto de instrucciones genéticas para resistir a los antibióticos más comunes, oculto en el interior de unas bacterias en las que probablemente nunca habían pensado.

Cuando la diversidad representa un riesgo para la salud

Es en este punto donde la historia da un giro respecto a lo que se suele dar por sentado. Mientras que en el intestino, una microbiota diversa es sinónimo de salud, en la vagina ocurre exactamente lo contrario: la presencia predominante de una única especie bacteriana próspera, Lactobacillus crispatus, es la verdadera señal de equilibrio. 

Los investigadores descubrieron que :

• cuanto más variada y densa se volvía la comunidad vaginal, más se inclinaba el ecosistema hacia géneros como Gardnerella, Prevotella u otras bacterias relacionadas con la disbiosis, y más genes de resistencia se acumulaban.
• Por el contrario, la presencia de L. crispatus se asociaba con una menor cantidad de estos genes, actuando casi como un portero implacable que impide su entrada.

Decisiones cotidianas que influyen en los genes de resistencia

¿Qué factores favorecen el aumento del número de genes? Fumar triplica la probabilidad de ser portador de un gen de resistencia específico. Un mayor peso corporal también se asocia con un incremento de esta cifra. La candidiasis vaginal se asocia con una puntuación total de resistencia prácticamente cuatro veces mayor. Incluso los antibióticos del año anterior que no se han tomado dejan una huella duradera.
¿Qué factores, por el contrario, parecen frenar esta tendencia? Los datos señalan tres escudos principales: el uso de anticonceptivos orales, la dieta mediterránea y la educación sanitaria, es decir, comprender cómo funcionan los antibióticos y por qué es crucial completar los tratamientos.

De la nocicepción al dolor pélvico crónico

El dolor se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable, que puede estar asociada a lesiones tisulares o no. El dolor crónico se define como aquel que dura más de tres meses, resiste a los tratamientos y conlleva un deterioro de las capacidades funcionales y de las relaciones sociales. En el caso del dolor pélvico crónico visceral, se caracteriza por ser un dolor profundo, punzante
y difuso, lo que hace que su diagnóstico sea complicado e impreciso. Es particularmente frecuente en mujeres, y abarca especialidades de distintos órganos: gastroenterología, ginecología y urología.

El dolor pélvico crónico puede deberse a lesiones orgánicas como la endometriosis, o a síndromes funcionales caracterizados por una hipersensibilidad visceral, como el síndrome del colon irritable (SCI) o la cistitis intersticial. Con frecuencia, se dan varias patologías pélvicas dolorosas en un mismo paciente. Otros pacientes pueden sentir un dolor incapacitante para el que no se ha identificado una etiología precisa. Clásicamente, los especialistas de órganos analizan el dolor como la expresión de una única lesión. Por supuesto, es necesario tratar la lesión del órgano, pero esto a veces es insuficiente para aliviar a los pacientes que padecen dolor pélvico crónico. Algunos pacientes presentan una sintomatología particularmente rica, que asocia, de manera concomitante, trastornos de la sensibilidad y de la función de distintos órganos pélvicos. Estos fenómenos están relacionados con mecanismos de sensibilización que aparecen varios meses o años después del inicio del dolor ¹. Esta sensibilización se caracteriza por una disminución de los umbrales de la sensibilidad que desemboca en un aumento del dolor o a un dolor provocado por estímulos de intensidad normalmente no nociceptiva (por ejemplo: intolerancia al llenado del recto). También se describe una difusión del dolor a lo largo del tiempo. De hecho, la sensación dolorosa persiste incluso cuando se interrumpe la estimulación (por ejemplo, dolor tras la defecación). Por último, también se describe
una difusión del dolor más allá de la zona estimulada (por ejemplo: dolor con el llenado del recto que provoca dolor en la vejiga).

Desde un punto de vista fisiopatológico, hay diferencias entre el dolor fisiológico adaptativo y el dolor crónico. El dolor agudo se produce tras un estímulo doloroso inicial (de origen térmico, por presión, por variación del pH o por sustancias algógenas) que activa los receptores de las terminaciones de las fibras nociceptivas periféricas. En el caso de las vísceras, la inervación sensorial depende de los nervios raquídeos cuyas terminaciones se encuentran en la capa muscular de la mucosa y/o en la mucosa de los órganos y cuyos cuerpos celulares se localizan en los ganglios raquídeos dorsales ². En condiciones fisiológicas, la activación de los receptores de las fibras aferentes nociceptivas Aδ o C genera un potencial de acción que se traduce en información nociceptiva en los ganglios dorsales raquídeos. A continuación, esta información se transmite a las neuronas espinales de segundo orden del asta posterior. Estas neuronas de segundo orden transmiten la información al tálamo, en concreto a través de las vías espinotalámicas y espinorreticulotalámicas. En el tálamo, la tercera neurona transmite el mensaje a distintas áreas corticales (corteza prefrontal, cingular, somestésica o insular). Con esta tercera neurona es con la que la nocicepción se convierte en dolor con su dimensión afectivo-emocional, sensitiva, cognitiva y conductual.

Esta hipersensibilidad podría explicarse en parte por alteraciones de la permeabilidad intestinal, que aumenta el paso de antígenos alimentarios o bacterianos, lo que desemboca en mecanismos inflamatorios con reclutamiento de mastocitos y liberación de mediadores proinflamatorios, como la histamina o las proteasas. Se cree que este entorno inflamatorio contribuye a la hiperexcitabilidad de las fibras nociceptivas, que a su vez contribuyen al mantenimiento del microentorno inflamatorio mediante la liberación de neuropéptidos (sustancia P: SP y péptido relacionado al gen de la calcitonina: CGRP). Estos estímulos repetidos provocan cambios fenotípicos y de excitabilidad en las neuronas nociceptivas de los dorsal root ganglion (DRG o ganglios de la raíz posterior), lo que se conoce como sensibilización periférica. A la médula, los potenciales de acción repetidos procedentes de las neuronas de los DRG provocan un aumento de la liberación de neuromediadores excitadores, como el glutamato ⁴. A largo plazo, esto conduce a un refuerzo sináptico por el aumento de los receptores glutamatérgicos, junto a un fallo de los sistemas inhibitorios, lo que a su vez lleva a una sensibilización de las neuronas medulares ⁴. Así pues, la sensibilización central es un estado patológico del funcionamiento de la nocicepción relacionado con un fallo de su regulación, con un refuerzo de los sistemas facilitadores y una reducción de los sistemas inhibidores del dolor.

La microbiota, posible modulador del dolor

En la actualidad, todavía no se conocen bien los factores responsables de la hipersensibilidad de las fibras viscerales, pero es posible que la microbiota intestinal esté implicada (figura 1).

Figure 1 : Mecanismo del dolor abdominal

El número de bacterias que colonizan el cuerpo humano (3.8·1013) es casi equivalente al número de células humanas del anfitrión en la edad adulta (3.0·1013) ⁵. La microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en la comunicación bidireccional entre el intestino y distintos órganos, como el cerebro. Hace ya varios años que se habla del eje microbiota-intestino-cerebro. Históricamente, los estudios se han centrado en la función de la microbiota en los trastornos gastrointestinales (síndrome del colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal). Más recientemente, se ha reconocido que la disfunción de este eje está implicada en la fisiopatología de muchas otras patologías, como las enfermedades metabólicas (obesidad, diabetes) y neurológicas (autismo, enfermedad de Parkinson, depresión).

La microbiota intestinal y el cerebro se comunican entre sí a través de distintas rutas, como el sistema nervioso vagal, el sistema inmunitario o las vías humorales tras la modulación de las funciones enteroendocrinas. Además, las fibras aferentes nociceptivas pueden estar directamente moduladas por diferentes metabolitos bacterianos ⁶. Los principales mediadores identificados son los metabolitos
bacterianos (por ejemplo, ácidos grasos de cadena corta, ácidos biliares secundarios), los neurotransmisores o los neuromoduladores (por ejemplo, GABA) y productos bacterianos (por ejemplo, PAMP o derivados del triptófano). Algunas moléculas pueden aumentar la excitabilidad neuronal mediante la activación de los nociceptores, la producción del nerve growth factor (NGF, o factor de crecimiento  nervioso) y el aumento de la inflamación local. Sin embargo, otros tienen el efecto contrario (por ejemplo, el GABA) y pueden inhibir la transmisión del mensaje nociceptivo a través de la producción de opioides endógenos o mediadores antiinflamatorios.

Ejemplos clínicos: síndrome del colon irritable y endometriosis

Síndrome del colon irritable

El SCI se caracteriza por trastornos intestinales funcionales crónicos, que asocian principalmente dolor abdominal y trastornos del tránsito (diarrea, estreñimiento o alternancia de ambos). Esta enfermedad afecta a entre el 5 y el 10 % de la población, principalmente mujeres jóvenes adultas. Aún no se comprende completamente la fisiopatología del SCI, pero se sabe que existe una alteración de la comunicación
intestino-cerebro en la raíz de todos los trastornos de la motricidad digestiva y de la hipersensibilidad visceral. En el sistema nervioso central, en los pacientes con SCI se observa una alteración en el tratamiento de la información, hipervigilancia y aumento de la ansiedad. En los últimos años se ha propuesto la microbiota intestinal como uno de los factores etiológicos del SCI ⁷. En ese sentido, son varios los estudios que han puesto de manifiesto los cambios en la composición y la diversidad de la microbiota en el SCI.

También se observó una reducción de la abundancia del género Bifidobacterium en muestras de heces y mucosas de pacientes con SCI, acompañada de un aumento del género Bacteroides. Asimismo, se detectó un aumento de agentes patógenos, como las familias Escherichia coli y Enterobacterium. Además, los pacientes con SCI presentaban un enriquecimiento de ciertos taxones bacterianos, como Enterobacteriaceae, Streptococcus, Fusobacteria, Gemella y Rothia, así como un empobrecimiento de los géneros bacterianos reconocidos como favorables a la salud, como Roseburia y Faecalibacterium. Se ha sugerido insistentemente la función causal de la microbiota en cambios en el SCI, vista la capacidad de inducir algunos de los síntomas de los pacientes con modelos preclínicos, por transferencia de heces de pacientes con SCI ⁹. Además, en el dolor abdominal crónico, la hipersensibilidad visceral y la inflamación intestinal, se ha sugerido el papel de varios mediadores producidos por la microbiota intestinal, como el LPS, los ácidos grasos de cadena corta y los
ácidos biliares secundarios ¹⁰. Por eso, la microbiota intestinal podría ser un cofactor importante en el dolor abdominal crónico y la inflamación asociada.

Endometriosis

La endometriosis se define como el implante de células endometriales fuera de la cavidad uterina, que puede estar estimulado por una inflamación pélvica crónica. Los principales síntomas descritos en la endometriosis son dolor pélvico crónico, trastornos gastrointestinales e infertilidad. Una revisión sistemática analizó estudios sobre la microbiota intestinal en mujeres con endometriosis y dolor pélvico
crónico ¹¹. En la revisión se incluyeron un total de 28 estudios clínicos y seis estudios con animales. En los estudios realizados en humanas y animales, se observó un crecimiento de la diversidad de la microbiota intestinal en los grupos con endometriosis. Sin embargo, no hubo un consenso claro sobre la composición de la microbiota asociada a la endometriosis. Ningún estudio analizó la composición o la diversidad en función de las características del dolor.

En el estudio de Yuan no se observaron diferencias al principio tras la inducción de la endometriosis, en comparación con un grupo de control. Las diferencias aparecieron 21 días después del inicio del experimento y aumentaron a partir de entonces, con una disminución de la diversidad y de la riqueza de la microbiota en el grupo con endometriosis, un aumento de los géneros Bifidobacterium, Proteobacteria y Verrucomicrobia, una disminución de los filos Bacteroidetes y Firmicutes y un aumento de la proporción Firmicutes/ Bacteroidetes ¹². Por el contrario, los tratamientos dirigidos a la microbiota, como la antibioticoterapia de amplio espectro, permitieron reducir el volumen y el peso de las lesiones de la endometriosis, y produjeron una reducción de la proliferación celular en las lesiones del endometrio y de los marcadores inflamatorios (citocinas, macrófagos) ¹³. Aparte de la inflamación, es posible que la microbiota intestinal contribuya a la fisiopatología de la endometriosis por su función en la regulación del metabolismo de los estrógenos. De hecho, existe una microbiota específica que desempeña una función clave en la regulación hormonal, y más concretamente, de los estrógenos, conocida como estroboloma ¹¹. Este estroboloma contiene bacterias que producen betaglucuronidasa. Esta enzima modifica las formas activas de los estrógenos. Por ejemplo, una alteración de la microbiota intestinal puede provocar un aumento de los niveles de estrógenos circulantes y favorecer así la aparición de endometriosis. Sin embargo, en estos estudios no se investigó la modulación del dolor.

Perspectivas terapéuticas a través de la microbiota

El desarrollo de estrategias terapéuticas destinadas a modular la composición o la función de la microbiota intestinal está cada vez más reconocido como un complemento de los tratamientos actuales en el abordaje de las patologías crónicas funcionales digestivas o pélvicas. En términos generales, estas estrategias buscan bien restablecer una microbiota equilibrada y funcional (mediante intervenciones nutricionales o con prebióticos), o bien aportar bacterias con efectos beneficiosos para el anfitrión (probióticos). Hay ciertas combinaciones de probióticos, o de especies y cepas específicas ¹⁴ que parecen tener efectos beneficiosos en los síntomas generales del SCI y en el dolor abdominal ¹⁵. También se utilizan estrategias simbióticas que combinan prebióticos y probióticos. Además, las estrategias basadas en el trasplante de microbiota fecal sugieren un potencial terapéutico en patologías funcionales como el SCI ¹⁶. Por otro lado, un creciente número de estudios sugiere que la composición de la microbiota del paciente receptor influye en la eficacia de la respuesta a este trasplante de microbiota fecal en el SCI o a los tratamientos probióticos.

En general, la eficacia de estas estrategias en el abordaje de los trastornos funcionales pélvicos, si bien está demostrada en algunos casos, sigue siendo limitada por el bajo número de pacientes incluidos en los estudios y, sobre todo, por la diversidad y la variabilidad de los síntomas observados en estas patologías, como revela una revisión reciente de la bibliografía ¹⁵.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (sidenote: Inmunoterapia mediante bloqueo de puntos de control (ICB) Terapias que buscan eliminar los mecanismos que inhiben la respuesta del sistema inmunitario a las células cancerosas. Los puntos de control específicos incluyen la proteína Programmed Death-1 (PD-1), el ligando Programmed Death-Ligand 1 (PDL-1) y la proteína citotóxica T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4). Al eliminar estos frenos, el sistema inmunitario puede reconocer y atacar las células cancerosas. ) (ICI) han mejorado el pronóstico del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y del melanoma cutáneo, pero más de la mitad de los pacientes presentan una resistencia.

El trasplante de microbiota fecal (TMF) podría permitir superar esta resistencia a las terapias anti-PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 inmunoterapia basada en inhibidores de los puntos de control (checkpoints) del sistema inmunitario, que bloquea la inactivación por el tumor del sistema de reconocimiento relacionado con la proteína PD-1 presente en la superficie de los linfocitos T. Esto permite restablecer la eficacia del sistema inmunitario contra las células tumorales. ) : ensayos murinos concluyentes; 2 ensayos clínicos de fase 1 que aportan una primera prueba de concepto; después, el ensayo de fase 1 MIMIC, que demuestra la seguridad del TMF procedente de donantes sanos para reducir la resistencia primaria a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes que presentan un melanoma cutáneo.

Una eficacia confirmada en fase 2

De ahí el interés del ensayo multicéntrico de fase 2 FMT-LUMINate, que evalúa el TMF procedente de donantes sanos, asociado a un anti-PD-1 solo en el CPCNP (n = 20) o a una doble inmunoterapia (anti-PD-1 + anti-CTLA-4 (sidenote: Anti-CTLA-4 inhibidor de puntos de control del sistema inmunitario que bloquea específicamente el punto de control CTLA-4 ) ) en el melanoma cutáneo (n = 20). Los pacientes elegibles recibieron una dosis de TMF antes de la inmunoterapia. Diez donantes voluntarios sanos (10 participaron en la cohorte CPCNP y 6 en la cohorte melanoma) proporcionaron las muestras de heces.

Los resultados demuestran la eficacia clínica del TMF:

• en el CPCNP, en combinación con una terapia anti-PD-1, el porcentaje de respuesta objetiva (ORR) (sidenote: Porcentaje de respuesta objetiva (ORR) Proporción de pacientes respondedores (que han presentado una respuesta completa o una respuesta parcial), por oposición a los pacientes que presentan una enfermedad estable o una progresión de la enfermedad. ) era del 80 % (16 pacientes de 20), lo cual supera el objetivo principal, definido en un 64 %. Sin TMF, el ORR varía entre el 39 y el 45 %.
• en el melanoma, en combinación con un anti-PD-1 y un anti-CTLA-4, el ORR era del 75 % (15/20) frente al 50-58 % sin TMF.
   

La desaparición de bacterias dañinas

Después del TMF, la microbiota intestinal de los pacientes se modificaba, sin una similitud importante con el donante. Pero, sobre todo, los autores demuestran que la respuesta clínica no depende de la adquisición de nuevas bacterias del donante, depende principalmente de la desaparición de bacterias presentes en el paciente antes del tratamiento, en especial bacterias como Enterocloster citroniae, E. lavalensis y Clostridium innocuum; Enterocloster y Clostridium spp. se conocen por su asociación a una mala respuesta a la inmunoterapia y, a veces, a perfiles inflamatorios desfavorables.

Esta pérdida de ciertas bacterias modifica el metabolismo microbiano, con una reducción de las vías del triptófano implicadas en la inmunosupresión, y crea un entorno inmunitario más favorable, con más células T citotóxicas y menos células reguladoras.

Evaluación de la seguridad del TMF

En lo referente a la seguridad, el TMF fue bien tolerado por los pacientes que presentaban un CPCNP y recibían un anti-PD-1, sin efectos indeseables de grado ≥ 3.

En cambio, en la cohorte del melanoma, que recibía una doble inmunoterapia, se observaron efectos indeseables en el 65 % de los pacientes, así como una frecuencia de miocarditis más elevada de lo esperado en los pacientes que habían recibido un TMF procedente de un donante cuya microbiota era rica en Prevotella, como Segatella copri (sidenote: Segatella copri Segatella copri: antiguamente llamada Prevotella copri clado A., P. copri, no es una única especie homogénea, sino un complejo formado por 4 linajes genéticos distintos (clados A, B, C y D) que presentan una fuerte diversidad funcional. Estos diferentes linajes se observan con frecuencia juntos en las poblaciones no occidentalizadas (presencia de los 4 clados, excepto D, a veces), pero están claramente menos presentes en las poblaciones occidentales (presencia de A y B, A o ninguno). El retroceso de P. copri en las poblaciones occidentales estaría relacionado con los cambios en el modo de vida y la alimentación a lo largo de la modernización. Fuente: Tett A, Huang KD, Asnicar F et al. The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations. Cell Host Microbe. 2019 Nov 13;26(5):666-679.e7. ) . Estos efectos indeseables no se observaron en los pacientes con un CPCNP tratados con un anti-PD-1 solo y habían recibido un TMF del mismo donante. Por lo tanto, existe una interacción entre los taxones microbianos (que implican a Prevotella) y el tipo de inmunoterapia (doble inmunoterapia PD-1/CTLA-4).
 

El vitiligo afecta a hasta una de cada 50 personas en todo el mundo. Se presenta como manchas pálidas y despigmentadas en las que los melanocitos, las células que producen el pigmento cutáneo, están desactivadas o muertas. Durante décadas, los dermatólogos se han centrado en calmar la propia piel, con cremas de corticoesteroides, lámparas de luz ultravioleta y, cada vez más, el láser. Pero las manchas suelen volver. Un equipo de investigación chino ¹ sospechaba que el origen del problema podría encontrarse en un lugar completamente distinto: el intestino.

Una señal de larga distancia entre el intestino y la piel

Basándose en un modelo de ratones con vitiligo, el equipo demostró que, cuando se eliminaban las bacterias intestinales del animal con antibióticos, las manchas despigmentadas se reducían y el nivel de estrés oxidativo de la piel, un tipo de oxidación celular que daña los melanocitos, se reducía drásticamente.

No obstante, al colocar a distintos grupos de ratones con vitiligo juntos en la misma jaula, de modo que los microorganismos se podían mezclar, los roedores más jóvenes que compartían el espacio con ratones más viejos presentaban peores manchas que los que se mantenían separados. Al parecer, el intestino estaba manejando los hilos discretamente desde muy lejos.

El ácido hipúrico: un mensajero inusual

Los científicos, que revisaron cientos de moléculas en heces, sangre y piel, siempre llegaban al mismo sospechoso: el ácido hipúrico, un pequeño ácido que los microorganismos intestinales ayudan a producir a partir de los compuestos vegetales de los alimentos. En los ratones con vitiligo, el ácido hipúrico se acumulaba en la piel en una concentración de aproximadamente cinco veces la cantidad normal. Además, al inyectárselo a ratones sanos, reproducía el mismo daño químico. Y, lo que es más revelador, cuando los científicos analizaron la sangre de 15 personas con vitiligo activo, vieron que tenían casi el doble de ácido hipúrico que los voluntarios sanos.

Una barrera porosa y una pista sorprendente para el tratamiento

¿Cómo llegó tanta cantidad de esta molécula intestinal a la piel? Los ratones con vitiligo tenían menos células caliciformes, las pequeñas fábricas que recubren el intestino con moco protector. Al tener una mucosa más fina, al ácido hipúrico le costaba menos entrar en el torrente sanguíneo y dirigirse hacia el exterior, llegando por último a unirse a dos proteínas de las células cutáneas, NOS2 y MAPK14, que intensifican el daño oxidativo.

Pero hay un giro positivo: al alimentar a los ratones con una mezcla de probióticos, la despigmentación se ralentizó de un modo perceptible. Al tratarse de una afección que conlleva un gran desgaste emocional para millones de personas, merece la pena investigar este nuevo enfoque. Es necesario que se demuestre en ensayos con seres humanos, pero los resultados abren una puerta terapéutica para el vitiligo que apenas se ha tocado.

Nacimiento por vía vaginal, presencia de hermanos y hermanas, de animales, vida en el medio rural : exposiciones precoces que modelan el desarrollo del sistema inmunitario. Todo se determina muy pronto: la presencia en la sangre de los lactantes de IgE específicas de una sensibilidad alimentaria sería un indicador precoz de una tolerancia inmunitaria alterada y de un desarrollo posterior de afecciones alérgicas. ¿Y si la microbiota intestinal desempeñara un papel clave?

Bifidobacterium ALDH+ típicas de los lactantes

Unos investigadores han examinado los cambios en la microbiota intestinal de 56 lactantes suecos nacidos a término y seguidos hasta los 5 años, procedentes de la cohorte Alladdin ¹. Mientras recibieron leche materna, sus microbiotas estuvieron ampliamente dominadas por Bifidobacterium dotadas del gen de la lactato deshidrogenasa aromática (ALDH), en especial B. bifidum y B. longum, así como B. infantis y B. breve. La enzima ALDH cataliza la última etapa de la conversión de aminoácidos aromáticos en lactatos aromáticos (como el 4-hidroxifenil-lactato [4-OH-PLA]). Estos lactatos aromáticos modulan la inmunidad del huésped, aunque no se sabe si participan en la regulación de las IgE.

Un vínculo entre bifidobacterias e IgE

De ahí la pregunta siguiente del equipo: ¿esta abundancia precoz de bifidobacterias ALDH+ se asocia a la sensibilización alérgica y a las IgE circulantes? Los datos de 146 niños de la misma cohorte muestran que las bifidobacterias ALDH+ son más abundantes en los niños que no presentan IgE específicas de los alérgenos alimentarios. A la inversa, las bifidobacterias ALDH− son más abundantes en los niños con estas IgE. Esta asociación se confirma en la cohorte alemana PAPS ².
Así pues, los niveles de lactatos aromáticos producidos por las bifidobacterias intestinales ALDH+ durante la fase de lactancia están inversamente asociadas a las IgE circulantes específicas de los alergenos a lo largo de la primera infancia. Pero también a la dermatitis atópica a los 2 años.

Efecto protector de un metabolito bifidobacteriano

El metabolito microbiano 4-OH-PLA, que inhibe específicamente la producción de IgE (sin efecto sobre las IgG), explicaría el 40 % de la asociación inversa entre la presencia de bifidobacterias ALDH+ y los niveles circulantes de IgE.
Sin embargo, la asociación protectora parece limitada a una ventana inmunológica precoz (antes de los 5 meses del niño), periodo en el que el 4-OH-PLA es más abundante en el intestino del lactante. Con la introducción de alimentos sólidos, estos niveles disminuyen intensamente.

Por lo tanto, un eje precoz microbiota intestinal - metabolitos bacterianos - inmunidad, que apoya el reto de los 1000 primeros días, parece influir en la sensibilidad alérgica. En este sentido, un parto por vía vaginal, la presencia de hermanos y la lactancia materna exclusiva se asocian cada uno a niveles más elevados de 4-OH-PLA en las heces a los 2 meses de vida, mientras que la introducción precoz de la leche maternizada los reduce. Un argumento más en favor de la lactancia materna, cuando es posible.

Las enfermedades alérgicas (eccema, asma, alergias alimentarias) a menudo aparecen muy temprano en la vida y están en fuerte aumento. Por lo tanto, despiertan una pregunta crucial: ¿cuáles son los mecanismos que explican la aparición de estos terrenos alérgicos? ¿Y cómo controlarlos?

A question of bifidobacteria

Un estudio ¹ publicado a principios de 2026 en la revista Nature microbiology considera que una parte de la historia empieza muy temprano, en el intestino del lactante, a través de las bacterias que allí se instalan. En especial, algunas bifidobacterias están dotadas de un gen particular (ALDH), que les da el poder de transformar aminoácidos aromáticos de la leche materna en sus lactatos aromáticos respectivos.

Estos lactatos tienen un efecto beneficioso sobre el sistema inmunitario en desarrollo del niño. En especial uno de ellos, el 4-OH-PLA: este lactato aromático parece reducir la producción de anticuerpos llamados IgE (inmunoglobinas E), que están implicadas en la aparición de las alergias. También se asocia a menos dermatitis atópica a los 2 años.

Una ventana de tiempo muy corta

Estos procesos son tan precoces como fugaces: el efecto protector de las bifidobacterias ALDH+ de la microbiota intestinal solo existiría durante un periodo muy limitado, hasta los 5-6 meses de vida del niño. Durante este periodo, que corresponde en general a la lactancia, es cuando las bifidobacterias están más presentes en su aparato digestivo y la producción de 4-OH-PLA es máxima. La diversificación de la alimentación (introducción de alimentos sólidos) lo desbarata todo.
Así pues, existiría una «ventana crítica» del desarrollo inmunitario del lactante, durante la cual una microbiota intestinal rica en bifidobacterias ALDH+ puede influir de forma duradera sobre el riesgo de alergia del niño y del futuro adulto.

Lo que favorece este mecanismo protector

A la luz del estudio, varios factores precoces parecen asociados a una mejor instalación de estas bacterias beneficiosas y, por lo tanto, a unos niveles más elevados de 4-OH-PLA: 

• el nacimiento por vía vaginal, que permite que el niño adquiera una parte de la microbiota de su madre, por lo tanto, bifidobacterias;
• la presencia de hermanos y hermanas mayores, también fuente de felices (¡y beneficiosos!) intercambios de bacterias;
• y, sobre todo, la lactancia materna exclusiva los dos primeros meses, que favorece la instalación de estos mecanismos naturales de protección contra las alergias.

Sinopsis del curso:

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También revisa estrategias emergentes para modular el microbioma intestinal, incluyendo enfoques experimentales en investigación clínica. Los participantes comprenderán cómo las intervenciones dirigidas al microbioma pueden mejorar la eficacia de la inmunoterapia y orientar la práctica clínica futura.

¿Quién es Arielle Elkrief?

La Dra. Arielle Elkrief es oncóloga médica e investigadora clínica en el Centro Hospitalario de la Universidad de Montreal y profesora asistente en la Universidad de Montreal. Codirige el Centro de Microbioma del CHUM, donde su investigación se centra en el papel del microbioma intestinal y tumoral en la inmunoterapia del cáncer y en el desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en el microbioma.

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