A amamentação é uma prática recomendada pela Organização Mundial da Saúde, especialmente no caso dos bebés prematuros. E pensa-se que são casos raros, só em França, anualmente, nascem mais de 50 mil bebés prematuros. Um estudo italiano confirma os benefícios do aleitamento materno na microbiota intestinal e oral desses bebés que nascem prematuramente. Esses benefícios podem ser visíveis na sua saúde, a curto ou longo prazo.

Amamentação e seus benefícios

A equipa de investigadores concentrou-se na relação entre o leite materno, a amamentação e a composição das microbiotas orais e intestinais dos bebés. Para o efeito, 16 pares de mães e bebés foram monitorizados durante pelo menos um mês. Os bebés prematuros não conseguem sugar o leite da mama nos primeiros dias de vida. Este facto permitiu aos cientistas entender o impacto do leite humano, que é diferente quando é recebido diretamente da mama: a amamentação pode ter um impacto na composição microbiana do leite. Durante os dias seguintes ao nascimento, o leite materno extraído tem uma diversidade menor e hospeda mais bactérias da família Staphylococcus. A mesma observação foi feita no leite materno doado. Pelo contrário, concluíram que o leite recolhido quando os bebés foram amamentados diretamente da mama era muito mais rico em bactérias "boas", embora o motivo seja desconhecido.

Uma microbiota "equilibrada"

Esta descoberta poderá ter um impacto significativo no desenvolvimento da microbiota dos recém-nascidos. Durante a primeira semana de vida, os microbiomas intestinais e orais dos lactentes que recebem leite materno são muito diferentes dos de outros recém-nascidos e são dominados por estafilococos, como os da mãe. Quando são amamentados, as suas microbiotas orais e intestinais apresentam um conteúdo elevado de bactérias “boas”. A diversidade é, desta forma, semelhante à observada em crianças nascidas a termo, amamentadas pelas mães e com boa saúde. Embora o leite materno seja considerado essencial, este estudo sugere que a amamentação direta é pelo menos tão importante para a microbiota de bebés prematuros, que é considerada "equilibrada". Esse fato pode incentivar o desenvolvimento adequado do sistema imunológico, da função gastrointestinal ou mesmo proteger esses bebés de doenças infantis graves.

Entre todos os fatores que podem afetar os microrganismos hospedeiros no nosso trato gastrointestinal, o que comemos é de longe o mais importante. Os alimentos fornecem às bactérias e a outros microrganismos da flora intestinal substratos que estes precisam para se desenvolver, através de substâncias não digeridas, que são absorvidas pelo intestino (como fibras, amido, algumas proteínas e ácidos gordos). Essas substâncias são transformadas em compostos que podem ser benéficos ou prejudiciais.

Técnica de cozinhar: modulação

Partindo do pressuposto de que o nível de calor específico de cada técnica de cozinhar gera componentes químicos diferentes (e consequentemente modula a composição da microbiota à sua maneira), um estudo descreveu que foi usado cinco métodos diferentes de cozinhar (fritar, cozer, grelhar, assar ou tostar) para preparar cinco géneros alimentícios (frango, banana, pimenta vermelha, pão e grão de bico). Os alimentos foram submetidos a um processo de digestão e fermentação in vitro, imitando a ação do intestino delgado e do cólon. Para avaliar os efeitos de cada método, foi medido a quantidade de três substâncias produzidas durante a reação de Maillard (sidenote: Reação química que ocorre quando açúcares e proteínas interagem após o aquecimento de um alimento a uma temperatura de 145 ° C ou mais. Furosina, furfural e hidroximetilfurfural (HMF) são componentes produzidos durante esta reação.. ) . Depois, analisaram a composição microbiana dos alimentos e mediram a produção de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), substâncias que são especialmente benéficas para a nossa saúde e que nos podem proteger da obesidade, da síndrome metabólica ou mesmo do cancro colorretal.

Efeitos diferentes dependendo dos alimentos

De uma forma geral, os investigadores concluíram que cozinhar os alimentos de uma forma intensa, como assar ou grelhar, aumenta a produção de ácidos gordos de cadeia curta e o conteúdo de bactérias protetoras nos alimentos. Contudo, verificaram, em sentido contrário, que em alguns alimentos, como pão e banana, o cozinhar de forma intensa pode diminuir o número de bactérias benéficas. Estes resultados demonstraram que, ao modificar a composição dos alimentos, cozinhar modula a composição da microbiota intestinal. O estudo conclui que existem diferenças entre as técnicas de cozinhar os alimentos e o seu impacto depende da natureza do alimento.

Embora uma má alimentação e níveis de atividade física reduzidos sejam fatores de risco inquestionáveis para o excesso de peso e obesidade, a microbiota intestinal também pode ter um papel importante. Segundo vários estudos, a composição da microbiota durante os primeiros dois anos de vida está relacionada com a progressão do peso durante no mesmo período. Um estudo recente analisa a composição da microbiota intestinal de 165 crianças norueguesas, bem como o índice de massa corporal (IMC) (sidenote: Índice de Massa Corporal. Razão entre o peso em kg e o quadrado da altura em m. ) das suas mães durante a gravidez, e em seis momentos diferentes entre o nascimento e os dois anos de idade. A projeção do estudo quis relacionar os resultados com o IMC das mesmas crianças dez anos depois.

Uma microbiota "obesogénica" apesar de um IMC "normal"

Sabe-se que crianças cujo peso seja normal, o IMC permanece igual durante toda a infância; enquanto que em crianças obesas, o IMC aumenta constantemente entre os 2 e 12 anos. Contudo, os autores verificaram que apenas uma minoria extremamente pequena dessas crianças apresentou um IMC aos 2 anos de idade que anunciasse uma futura obesidade. Já em sentido contrário, foi observada uma forte associação entre a composição da microbiota aos 2 anos e o IMC aos 12 anos. Segundo a análise dos investigadores, o impacto do ecossistema intestinal no IMC excede em grande parte o de outros fatores conhecidos, tais como o tipo de parto, a duração do período de amamentação, a exposição a antibióticos ou vários fatores maternos, como tabagismo, IMC antes da gravidez ou nível de escolaridade.

Identificação precoce para uma melhor prevenção

Segundo os autores, ter uma microbiota intestinal “obesogénica” é preditivo de um aumento de peso durante vários anos e parece ser, principalmente, o resultado da transmissão direta de mãe para filho (excesso de peso ou obesidade na mãe, aumento de peso excessivo durante a gravidez…). Os investigadores sugerem que estes achados são um passo importante na direção de novas estratégias e mais direcionadas para prevenir a obesidade infantil, baseadas na identificação de crianças de alto risco antes dos dois anos de idade, numa altura em que o seu peso ainda está dentro dos parâmetros normais.

Os primeiros quatro anos de vida são um período-chave para o desenvolvimento da microbiota intestinal, segundo o maior estudo já realizado em crianças. A investigação contou com a participação de 903 crianças americanas e europeias, tendo demonstrado que o nosso "segundo cérebro" se desenvolve seguindo três fases muito distintas. Entre os 3 e os 14 meses, as bactérias colonizam o trato gastrointestinal, estabelecem-se e proliferam durante a chamada “fase de desenvolvimento”. Nos 15 meses seguintes, a microbiota intestinal experimenta uma "fase de transição", na qual algumas bactérias presentes até então, desaparecem a favor de outras espécies. Finalmente, a partir do 31.º mês de vida, a microbiota das crianças “estabiliza” para alcançar seu estado final.

A amamentação parece ser um fator-chave

Segundo os autores, a amamentação, exclusiva ou parcial, é “o principal fator que afeta a composição da microbiota durante a fase de desenvolvimento”. Esta está associada à presença de bactérias intestinais benéficas (mesmo que as crianças também tenham bebido leite de fórmula ou alimentos sólidos), e a uma menor diversidade. No entanto, sabemos que a diversidade da microbiota é um sinal de maturidade. Aos 14 meses, a microbiota das crianças amamentadas deve, portanto, ser menos madura do que a de outras crianças. Por outro lado, quando a sua dieta deixa de conter leite materno, a microbiota fica mais rica e diversificada. Na opinião dos investigadores, "estes resultados parecem confirmar a ideia de que a maturação da microbiota intestinal é induzida pelo desmame, e não pela diversificação alimentar". Ou seja, quanto mais cedo a amamentação é interrompida, mais rapidamente a microbiota amadurece, embora não se saiba se o impacto na saúde da criança é positivo ou não.

O meio ambiente

Os cientistas concluíram igualmente que o parto vaginal promove o desenvolvimento da flora intestinal dos recém-nascidos. Da mesma forma, também o convívio e crescimento com irmãos e/ou animais de estimação afeta a composição da microbiota e parece acelerar a sua maturação. Estes diferentes resultados podem ser úteis em investigações futuras, pois permitirão analisar com mais precisão a ligação entre a microbiota e o aparecimento de algumas doenças, bem como favorecer a oportunidade de avaliar novas estratégias terapêuticas.

Investigadores internacionais chegaram a essa conclusão ao estudar mais de 510 mulheres com idades compreendidas entre os 18 e os 78 anos pertencentes às tribos Hmong e Karen, minorias do sudeste asiático, cujos migrantes para os EUA são particularmente afetados pela obesidade. A literatura científica já mostrou anteriormente que há uma ligação entre o excesso de peso e as perturbações da microbiota. Para entender o impacto da migração na microbiota intestinal, os cientistas analisaram a flora intestinal de mulheres que ainda vivem na Tailândia, de mulheres que deixaram seu país de origem e de cerca de cinquenta voluntárias pertencentes à segunda geração de migrantes. Dezanove refugiados Karen também foram monitorizados antes de sua partida e depois de chegarem aos EUA, bem como 36 pessoas nascidas nos EUA ou na Europa.
Algumas bactérias nativas desaparecem

Essas diferentes análises revelaram que a microbiota é muito mais diversificada e abundante nas pessoas que vivem na Tailândia do que nos imigrantes. Além disso, as microbiotas de migrantes e americanos nativos foram semelhantes. Mais precisamente, os investigadores relataram o desaparecimento de algumas bactérias a favor de outras, sugerindo que a flora dos migrantes passa por um processo de "ocidentalização", bastando para o efeito alguns meses. Como consequência, os migrantes de primeira e segunda geração perderam uma enzima capaz de degradar açúcares complexos (especialmente fibras vegetais), que está naturalmente ausente nos americanos nativos, mas abundante nos tailandeses que ainda vivem no seu país de origem.

A dieta não pode explicar tudo

Os investigadores consideram que as mudanças na alimentação por si só não explicam essas variações. Os cientistas observam que "embora os filhos de imigrantes e americanos nativos seguissem uma dieta diferente, surpreendentemente, as suas microbiotas ainda eram semelhantes". Estes também referiram que a exposição a antibióticos, o stress ou o consumo de água potável diferente também podem induzir essas disrupções. Por fim, os investigadores advertiram, relativamente aos seus resultados, que ainda é muito precoce concluir que as mudanças observadas são provocadas pela migração ou afirmar que estas contribuem diretamente para a alta incidência de obesidade nos imigrantes dos EUA.

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Os três sintomas da COVID-19 identificados como febre, tosse e dificuldade respiratórias não estão isolados, e sabe-se que não são os únicos. Contudo, um primeiro estudo descreveu que metade dos doentes com teste positivo para o coronavírus relatou distúrbios no sistema digestivo como perda de apetite, diarreia ou mesmo até e em menor grau, vómitos ou dor abdominal.

Sintomas Gastrointestinais

Excluindo a perda de apetite, que não é específica de distúrbios gastrointestinais, cerca de um em cada cinco doentes envolvidos neste estudo apresentou sintomas estritamente digestivos que pioraram com o agravamento da COVID-19^a. A incidência de diarreia variou amplamente entre os estudos (2% -34%)^a,b e o material genético viral - ou mesmo vírus ativo (capaz de se espalhar) - foi encontrado nas fezes dos doentes infetados^c-e, sugerindo que o vírus se pode multiplicar no sistema digestivo destes doentes. Outro estudo demonstrou um desequilíbrio da microbiota intestinal (disbiose) em dois doentes com idades entre 65 e 78 anos que posteriormente morreram de COVID-19^f. No entanto, a ligação entre disbiose intestinal e a COVID-19 parece ter pouca relevância aqui, pois sabe-se que os idosos geralmente apresentam desequilíbrios da microbiota intestinal^g. Por último, iniciou-se recentemente um debate^h sobre o potencial papel desempenhado pela bactéria Prevotella na infeção, mas até o momento nenhuma evidência científica confirmou esse papel.

Doentes em risco

Certo é que esta investigação inicial está sujeita a algum ceticismo, uma vez que os estudos foram realizados num número limitado de doentes^f, e alguns deles não foram submetidos a revisões por pares antes da publicação^f. Apesar disso, os resultados justificam alguma cautela, por exemplo, a 16 de março de 2020, o ANSM (sidenote: ANSM Agência Francesa para a Segurança dos Medicamentos e Produtos de Saúde )  reforçou medidas de segurança nos transplantes fecais realizados para tratar a infeção por Clostridium difficile a fim de prevenir infeções intestinais devido à transmissão de outros agentes patogénicos. Precauções reforçadas devem ser também consideradas e serão certamente também aplicadas a doentes que sofrem de doença inflamatória intestinal (DII), particularmente aos doentes tratados com imunossupressores, mais suscetíveis a infeções virais, ainda que haja necessidade de dados mais específicos^b. Embora não sejam aconselhados a interromper o tratamento com o imunossupressor devem assegurar o cumprimento cuidadoso das medidas de prevenção^b.

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In the wake of the hygiene hypothesis which consists in believing that excessive hygiene in recent years is partly responsible for the explosion of allergies in the industrialized world, it is now accepted that an immune system less exposed to microorganisms in very early childhood can lead to allergies later in life¹⁴. This problem, which is very acute in industrialized countries, finds a rather worrying echo in Japan where the incidence of allergies in three-year-old children in Tokyo rose from 8.5% in 2004 to 16.7% in 2014¹⁵. Faced with this public health issue, the local scientists are taking action.

In Japan, they know that everything (or almost everything) plays out before the age of one year

Some of their scientists examined the first year of life with the aim of finding a sort of “microbial signature” in infants who developed food allergies before they were two years old16. In their hypotheses, these researchers paid great attention to the two key moments in the development of the intestinal microbiota: the lactation period (usually up to nine months after birth), during which the flora is dominated by lactic acid bacteria (Bifidobacterium); and the weaning period, during which the microbiota diversifies, becomes more abundant, and becomes closer to that of an adult¹⁷. During these periods, tolerance to food antigens–foodderived macromolecules external to the organism capable of triggering an immune response via the production of antibodies– develops. Any impairment of this process can then create allergies in children¹⁸. For this prospective study in 56 babies, the Japanese team analyzed stools at one month, two months, six months and one year: fourteen developed food allergies before they were two years old–ten of them even before they were one year old. By correlating these results with analyses of the microbiota, the researchers noticed that during the lactation period, and from the age of two months, certain lactic-acid producing bacteria were already present in markedly smaller numbers in children who developed food allergies before the age of two years. This was enough to assign a protective role to certain species, present particularly in the mother’s milk and derived from the mother’s intestinal microbiota, according to some studies¹⁹. The researchers also noted considerable differences in bacteria which assimilate lactate (Veillonella), under-represented in the allergic children.

Lactation and weaning at the heart of the allergic process

During weaning, the intestinal microbiota of children with allergies (food and other allergies) was characterized by a greater abundance of some types of enterobacteria–one of the largest bacterial families–and that of children with food allergies was characterized by two species of Clostridium whose mode of action should be the subject of more detailed research. Moreover, the bacterial diversity of allergic children was significantly lower than that of healthy children. This is interpreted by the researchers as a sign of the imminent onset of the allergy. Finally, these results–showing that very early impairment of the intestinal microbiota during lactation and weaning can cause food allergies–are globally consistent with those of previous studies conducted in other countries. Whether it is the dysbiosis that generates the disease (the allergy) or the other way around, remains to be determined. Thanks to the results of this research, the mother’s intestinal microbiota, a source of protective lactic acid bacteria, represents a means of preventing food allergies in infants.

Será possível esperar, um dia, que se curem as doenças metabólicas através da microbiota intestinal?

No século XXI, descobrimos um novo órgão: a microbiota intestinal. É por isso que os probióticos – que atuam sobre a nossa flora – suscitam muita esperança. Contudo, atualmente ainda é muito cedo para vermos os probióticos como uma terapêutica independente: podem apenas corrigir, parcialmente, as doenças metabólicas. Mas é necessário primeiro isolar grupos de pacientes com as características (biológicas e socioeconómicas) definidas. Em seguida, é preciso identificar a presença de certas bactérias como marcadores biológicos de diagnóstico. Por fim, têm de se realizar vastos ensaios clínicos em função de objetivos específicos (redução do açúcar no sangue, por exemplo). Há bactérias candidatas que estão a ser investigadas, mas nenhuma teve até agora um desempenho minimamente aceitável; nomeadamente, nenhuma demonstrou ainda eficácia na perda de peso. Mas, tendo em conta o estado atual da investigação, será possível prevermos o surgimento no mercado de probióticos destinados à prevenção da diabetes dentro de uma década.

Que obstáculos será necessário enfrentar para que seja possível uma gestão individualizada da microbiota, do tipo “à la carte”?

As barreiras tecnológicas já foram superadas através de progressos reais, como o desenvolvimento de algoritmos eficientes, capazes de analisar grandes quantidades de dados. As limitações são outras: por um lado, a capacidade de cultivarmos e reproduzirmos exatamente uma estirpe de bactérias (que é um produto vivo, e por conseguinte, perecível) quando ela tiver sido identificada como potencialmente eficaz; e por outro, as questões regulamentares que incidem sobre estes organismos, que são propensos a disseminarem-se de forma epidémica. Porque, se já se comprovou que algumas bactérias são inócuas a longo prazo, há outras, identificadas recentemente, que requerem maior recuo. De qualquer das formas, a variabilidade individual não é necessariamente uma limitação: se conseguíssemos tratar nem que fosse apenas 1% dos pacientes obesos, já seria um sucesso fenomenal.

Que pistas há ainda a explorar na investigação sobre a microbiota?

Os probióticos como reforço dos tratamentos. Em 2017, a nossa equipa demonstrou em ratos que a microbiota permite potenciar a ação da GLP-1, uma hormona intestinal que integra o arsenal terapêutico da diabetes tipo 2 e à qual alguns pacientes são resistentes. Outras possibilidades poderão surgir das fibras alimentares e dos polifenóis (que se encontram nas uvas ou na romã), dois elementos que permitem regular positivamente a microbiota. Ou da sua combinação com minerais, ou ainda com outros agentes ativos, naquilo a que chamamos “cobióticos”. Última pista: procurarmos efeitos de sinergia com simbióticos (combinando probióticos e prebióticos). Trata-se de estratégias interessantes para melhorarmos a segurança e a eficácia dos tratamentos.

Transplante de Microbiota Fecal (TMF): um nome que evoca inovação e o mundo das biotecnologias. No entanto, já há 1700 anos que se recorria a isso na China, onde se tratava da diarreia bebendo um caldo de fezes fermentadas - a que adequadamente se chamava “sopa amarela”. Na Idade Média, os beduínos protegiam-se contra a disenteria (uma infeção bacteriana que causa temíveis diarreias) através da ingestão de fezes dos seus camelos. Os primeiros transplantes fecais modernos foram realizados na década de 1950, para lutar contra a infeção por Clostridium difficile, uma bactéria que aproveita o desequilíbrio microbiano causado pelos tratamentos por antibióticos para proliferar na flora intestinal. Foi necessário esperar pela década de 2000 para que o TMF surgisse no terreno das doenças metabólicas, e também nas gaiolas dos ratos de laboratório.

Primeiros passos positivos

Mas os ensaios em seres humanos ainda estão nos seus primórdios neste domínio. O primeiro estudo foi realizado em 2012 com pacientes holandeses: metade recebeu fezes de doadores saudáveis, enquanto a outra metade recebeu as suas próprias fezes (grupo placebo). As fezes dos doadores foram cuidadosamente analisadas para eliminar quaisquer riscos de infeção por vírus, parasitas ou bactérias nocivas. Em seguida, teve lugar o transplante, através de injeção durante trinta minutos usando uma sonda inserida pelo nariz do paciente e que terminava no intestino delgado. Seis semanas mais tarde, os destinatários de fezes “saudáveis” apresentaram melhorias na sensibilidade à insulina e um aumento da quantidade de bactérias produtoras de butirato, que é benéfico do ponto de vista metabólico. Um primeiro êxito, portanto.

Um modus operandi a aperfeiçoar

O caminho a fazer pelos TMF no tratamento das doenças metabólicas é ainda longo e está recheado de desafios: os historiais clínicos e as microbiotas dos doadores têm de estar impecáveis para evitar a transmissão de doenças, e as estirpes têm de ser selecionadas de forma adequada e em na quantidade correta. Outras dúvidas: como é que a flora do doador irá ser recebida pelo destinatário? Bastará uma injeção para que a colonização seja duradoura? Por fim, há uma limitação psicológica de peso: a aversão, ou mesmo nojo, de alguns pacientes perante este tratamento que ainda é pouco conhecido. Isto a menos que o TMF se venha a tornar numa prática terapêutica comum, sabendo-se que o seu espectro de aplicações potenciais poderá abarcar desde a esclerose múltipla até à doença de Parkinson, passando pela síndrome de fadiga crónica. Quem sabe: o futuro pode vir a pertencer aos bancos de cocó e às cápsulas de fezes, sem que ninguém torça o nariz...