Dwukierunkowa oś komunikacji między jelitami a płucami zwana „osią jelito-płuca” wpływa na stan odporności obu tych narządów.

Mikrobioty płuc i jelit wpływają na siebie wzajemnie. Mogą też mieć wpływ na choroby układu oddechowego.⁴

Mikrobiota gra krytyczną rolę w rozwoju i dojrzewaniu składników układu odpornościowego wrodzonego i adaptacyjnego gospodarza, natomiast układ odpornościowy koordynuje utrzymywanie kluczowych funkcji symbiozy gospodarza i jego mikroorganizmów. Utrzymywanie homeostazy między mikrobiotą jelit a układem odpornościowym ma zasadnicze znaczenie. Czynniki zakłócające tworzenie mikrobioty jelitowej noworodka (takie jak antybiotyki) mogą mieć niekorzystne dla zdrowia skutki.¹

jakie czynniki powodują nawroty choroby? 

Powstawanie ognisk zapalnych może wynikać z różnych czynników, takich jak stres, zanieczyszczenie, zimno, wilgoć, niektóre alergeny (pyłki roślin), niektóre leki, wełniana odzież oraz niektóre kosmetyki zawierające rośliny lub olejki eteryczne.

Co wiemy o związkach między atopowym zapaleniem skóry, mikrobiotą a odpornością?

Pod względem patofizjologicznym AZS charakteryzuje się naruszeniem bariery skórnej, dysbiozą skóry i jelit oraz rozregulowaniem układu odpornościowego z pobudzeniem limfocytów Th2. To rozregulowanie układu odpornościowego prowadzi do pojawienia się dużej ilości cytokin, co z kolei powoduje reakcje zapalne.²

Naruszenie bariery skórnej jest początkiem dysbiozy mikrobioty skóry charakteryzującej się zmniejszeniem różnorodności bakterii i proliferacją Staphylococcus aureus. Penetracja alergenu prowadzi do pobudzenia keratynocytów i wytwarzania interleukin (IL-33, IL-25, TSLP), co powoduje różnicowanie limfocytów Th2. One z kolei wydzielają cytokiny prozapalne (IL-4, IL-5 i IL-13) charakterystyczne dla stanu zapalnego typu 2 (rys. 9). Cytokiny te bezpośrednio pobudzają nerwy czuciowe, co wywołuje swędzenie

Przewlekłe ubytki powodują, że bariera skórna odtwarza się w małym stopniu i staje się grubsza, ponieważ jest dotknięta przewlekłym stanem zapalnym. Występuje również stopniowy wzrost ilości cytokin i komórek Th (Th1, Th2, Th22) wydzielających cytokiny, które przyczyniają się do niszczenia keratynocytów. Dysbioza jelit również może grać rolę w patofizjologicznym mechanizmie choroby.³

RYSUNEK 9: Patogeneza, główne mechanizmy i patofizjologia atopowego zapalenia skóry.

Adaptacja na podstawie Sugita K et al, 2020⁴

Czego się pani nauczyła z ostatnich odkryć dotyczących mikrobioty? Czy wpłynęły one na pani praktykę?

Dzięki najnowszym odkryciom w zakresie mikrobioty lepiej rozumiem znaczenie utrzymywania i odtwarzana bariery skórnej w celu kontroli stanu zapalnego. Jako leczenie ogólnoustrojowe zalecam moim pacjentom stosowanie żelu do mycia chroniącego pH skóry (pH ~5, unikanie produktów o zasadowym pH), produktu nawilżającego oraz specjalnie dla nich przeznaczonych kosmetyków. Ustalenia te pomagają nam również lepiej poznać układ odpornościowy skóry i dowiedzieć się, jak chronić jej mikrobiotę.

Co pani myśli o stosowaniu probiotyków w leczeniu azs lub zapobieganiu nawrotom?

W przypadku AZS jest wiele sposobów równoważenia mikrobioty skóry (probiotyki, prebiotyki, symbiotyki itp.)⁵, ale najciekawsze wydają mi się postbiotyki. Postbiotyki to preparaty z organizmów nieożywionych i/lub ich składników korzystnie działające na gospodarza.⁶ Mogą one odtworzyć barierę skórną poprzez działanie przeciwzapalne umożliwiające bakteriom rekolonizację, mają zatem długofalowy wpływ na mikrobiotę. Probiotyki lub prebiotyki doustne to kolejna interesująca metoda regulacji układu jelitowego, który pełni ogólną funkcję immunomodulacyjną
w układzie odpornościowym.⁷

Od początku pandemii COVID-19 zapotrzebowanie na solidną, długotrwałą odporność wywołaną przez szczepionki jest wyraźniej widoczne niż kiedykolwiek wcześniej.20 Jednak odpowiedzi immunologiczne wywołane przez szczepionki bardzo się różnią u różnych osób. Wskazano wiele czynników, które mogą wpływać na wywołanie reakcji immunologicznej i skuteczność szczepionek.²¹ (rys. 8). Lepsze poznanie czynników sterujących wahaniami skuteczności szczepionek ma zatem krytyczne znaczenie.

Jednym z czynników, od których zależy skuteczność szczepionek, jest mikrobiota jelit.²¹ Co ciekawe, niektóre profile mikrobioty jelit (wykazujące większą obfitość Actinobacteria, Clostridium cluster XI i Proteobacteria) mają związek z silniejszą reakcją na szczepionki przeciw innym infekcjom wirusowym, takim jak HIV i rotawirus.^22-26 Co więcej, przeprowadzone niedawno badanie wykazało, że wywołana przez antybiotyk dysbioza jelitowa prowadzi do słabszej reakcji na szczepionkę przeciw grypie, na przykład do słabszej neutralizacji wirusa przez przeciwciała, a także mniejszego stężenia przeciwciał wytwarzanych w odpowiedzi na szczepienie.²⁷ To i inne podobne badania dostarczają dowodów ważnej roli mikrobioty
w skuteczności szczepionek.^23,28

RYSUNEK 8: Czynniki przypuszczalnie wpływające na wytwarzanie odporności i/lub skuteczność szczepionek, między innymi wewnętrzne czynniki związane z gospodarzem oraz czynniki behawioralne, środowiskowe, dietetyczne i okołoporodowe.

Wykazano wpływ większości tych czynników na skład mikrobioty jelit i odporność wrodzoną. Zdolność szczepionki do wytwarzania odporności zależy również od czynników związanych ze szczepionką.

Adaptacja na podstawie Lynn DJ et al, 2021²⁰

Dotychczas żadne badanie nie analizowało wpływu mikrobioty jelit na skuteczność szczepionki przeciw SARS-CoV-2, ale wydaje się prawdopodobne, że osoby z dysbiozą jelitową mogą być bardziej zagrożone stosunkowo słabą odpowiedzią na szczepienie. Przyszłe badania analizujące, czy określone rodzaje mikrobioty jelit wpływają na skuteczność szczepionki przeciw SARS-CoV-2, będą zatem krytycznie ważne.

COVID-19, w wysokim stopniu zakaźna choroba dróg oddechowych spowodowana przez nowy wirus SARS-CoV-2 (koronawirus zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej 2), atakuje przede wszystkim drogi oddechowe, ale u niektórych pacjentów występują także objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, zaparcie, mdłości).¹⁴

W wyniku wstępnych badań ustalono, że u pacjentów z COVID-19 mikrobiota jelit jest zaburzona i że jej skład jest skorelowany z intensywnością infekcji, co sugeruje komunikację między mikrobiotą jelit a płucami w odpowiedzi na infekcję SARS-CoV-2.¹⁵

Należy zauważyć, że zmiany stylu życia wdrożone w celu opanowania pandemii COVID-19 również mogą mieć niekorzystny wpływ na mikrobiotę jelit osób niezakażonych.¹⁶

Te zmiany w zakresie higieny i związany z nim wzrost częstotliwości występowania kilku chorób autoimmunologicznych i alergicznych^18,19 dały początek hipotezie, że istnieje między nimi związek przyczynowo skutkowy (hipoteza higieniczna). Zwłaszcza zasady wdrożone w celu zapobiegania rozprzestrzenianiu się COVID-19, takie jak dystans fizyczny, częste mycie i odkażanie rąk, ograniczenie przemieszczania się i noszenie masek prawdopodobnie doprowadzą do dalszej utraty kluczowych mikroorganizmów jelitowych.¹⁶

Łącznie zasady prewencji wdrożone z powodu COVID-19 mogą mieć szkodliwe skutki uboczne dla mikrobioty jelit, a także długotrwałe konsekwencje zdrowotne, zwłaszcza dla dzieci urodzonych tuż przed pandemią lub w jej trakcie.¹⁶ Stosowanie metod znanych ze zwiększania różnorodności drobnoustrojów i sprzyjania zdrowej równowadze mikrobioty może zapobiec ujemnym skutkom zdrowotnym ściślejszych zasad higieny wprowadzonych w celu zapobiegania rozprzestrzeniania się COVID-19.

Warto zauważyć, że – jak się wydaje – mikrobiota w obu tych organach ulega zaburzeniom podczas infekcji dróg oddechowych, co przemawia na korzyść teorii, że wszystkie narządy pokryte śluzem są ze sobą połączone i że oś jelito-płuca jest dwukierunkowa.¹

Bakterie jelitowe, ich fragmenty, a także SCFA mogą przenikać przez barierę jelitową, przemieszczać się w krezkowym układzie limfatycznym, wnikać do układu krążenia ogólnoustrojowego i modulować komórki układu odpornościowego w płucach.¹¹ Podczas infekcji typu grypowego mikrobiota płuc i funkcjonowanie układu odpornościowego zostają zaburzone. Obserwuje się również dysbiozę mikrobioty jelit, co może tłumaczyć współistniejące często objawy przypominające wirusowe zakażenie przewodu pokarmowego (Fig 7A).¹⁰

RYSUNEK 7: Oś jelito-płuca podczas wirusowej infekcji dróg oddechowych (A) i model modulacji mikrobioty przy użyciu probiotyków (B).

Adaptacja na podstawie Dumas A et al, 2018²

Probiotyki mogą pomóc w powrocie do zdrowia (homeostazy mikrobioty, kontroli infekcji, modulacji odpowiedzi immunologicznych) dzięki metabolitom mikrobioty jelit (SCFA i inne) lub produktom pochodzącym od gospodarza.

Dysbioza jelit może mieć kilka przyczyn, między innymi utratę apetytu (prowadzącą do przyjmowania mniejszej ilości pożywienia i kalorii) oraz wydzielanie cytokin zapalnych. Może to mieć miejscowe konsekwencje, takie jak stan zapalny jelit, przerwanie bariery jelitowej mniejsza ilość wytwarzanych peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP), spadek ilości SCFA, potencjalnie prowadzące do wtórnych infekcji jelit.¹⁰

Zaburzenie bariery jelitowej sprzyja przenikaniu bakterii oraz wyzwalaniu endotoksyn do krwi, co prowadzi do ogólnoustrojowego stanu zapalnego, nasilenia uszkodzeń płuc i podwyższonego ryzyka wtórnych infekcji bakteryjnych.¹⁰ Ograniczenie wytwarzania SCFA przez mikrobiotę jelit również przyczynia się do obserwowanego w płucach zmniejszenia odporności na bakterie.¹⁰ Wskazuje to na istotną rolę mikrobioty jelit w obronie płuc przed infekcjami dróg oddechowych.

Modulacja mikrobioty jelit przy użyciu strategii takich jak probiotyki może pomóc w zmniejszeniu podatności na infekcje dróg oddechowych za pośrednictwem osi jelito-płuca albo w zwalczeniu infekcji i powrocie do zdrowia (rys. 7B). Kilka badań na myszach wykazało, że konkretne probiotyki podawane przed zakażeniem grypą powodowały mniejsze nagromadzenie komórek układu odpornościowego w zakażonych płucach. Probiotyki te poprawiały też klirens wirusowy i ogólny stan zdrowia, a także zmniejszały zaburzenia mikrobioty jelit.^12,13

Polecane przez naszą społeczność

W porównaniu z mikrobiotą jelit badania mikrobioty płuc wciąż są w powijakach.⁵ Początkowo uważano, że płuca są sterylne, ale niedawno odkryto, że mają one własną mikrobiotę o składzie innym niż mikrobiota jelit.⁶

Badania wykazały, że mikrobiota jelit może uczestniczyć w ochronie przed wirusowymi infekcjami dróg oddechowych (takimi jak grypa i zespólniowy wirus oddechowy)² za pośrednictwem licznych mechanizmów. Na przykład metabolity mikroorganizmów jelitowych, takie jak SCFA (otrzymywane z fermentacji błonnika pokarmowego dokonywanej przez bakterie komensalne) i kwas 3-(4 hydroksyfenylo)propionowy (produkt rozkładu flawonoidów roślinnych wytwarzany przez ludzkie bakterie jelitowe⁷) wpływają na wytwarzanie przez płuca interferonu typu I (IFN) pobudzającego ochronę przeciwwirusową.^8,9 Wraz z metabolitami drobnoustrojów składniki
wytwarzane przez mikroorganizmy (takie jak LPS) pomagają w obronie płuc przeciw infekcjom wirusowym (rys. 6). Mikrobiota jelit ma również znaczenie dla klirensu wirusowego (grypa), ponieważ pobudza działanie efektorowe komórek T CD8+.¹⁰ Wszystkie czynniki powodujące dysbiozę jelitową (starzeniesię, antybiotyki, choroby takie jak otyłość czy cukrzyca) mogą również zaburzyć komunikację jelito-płuca, zwiększając podatność na infekcje dróg oddechowych¹⁰

RYSUNEK 6: Rola mikrobioty jelit w wirusowych infekcjach dróg oddechowych.

Adaptacja na podstawie Sencio V et al, 2020¹⁰

Wszystkie czynniki powodujące dysbiozę jelitową (starzenie się, antybiotyki, choroby takie jak otyłość czy cukrzyca) mogą również zaburzyć komunikację jelito-płuca, zwiększając podatność na infekcje dróg oddechowych.¹⁰

Jest wiele sposobów wpływania na skład mikrobioty jelit i modulowania odpowiedzi immunologicznej (prebiotyki, probiotyki itp).³¹ Jedną z możliwości są interwencje dietetyczne zdolne do wpływania na funkcjonowanie miejscowego układu odpornościowego i łagodzenia w ten sposób zapaleń obserwowanych w chorobach tego typu. Są one zwane immunożywieniem.³² Najlepiej zbadane substancje immunoodżywcze to wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (n-3 PUFA), witamina D, arginina, nukleotydy i glutamina.³²

Witamina d i jej wpływ na jelitowe odpowiedzi immunologiczne 

Najlepiej opisaną funkcją witaminy D jest jej rola w regulacji poziomu wapnia i utrzymywania przez to dobrego stanu kości, ale jest ona znana również z silnego wpływu na odpowiedzi immunologiczne przewodu pokarmowego. Witamina D reguluje kilka genów regulujących funkcję bariery jelitowej oraz genów kodujących peptydy przeciwdrobnoustrojowe, przez co pomaga w utrzymaniu równowagi jelit (Fig 5).³³ Wykazuje ona działanie immunomodulacyjne obejmujące różnicowanie i migrację komórek układu odpornościowego oraz ich działanie przeciwzapalne.³⁴ Może oddziaływać bezpośrednio na komórki Panetha i wspomagać wydzielanie defensyny-2.³⁵ Ponadto witamina D sprzyja różnorodności składu mikrobioty jelit, powodując wydzielanie większej ilości kwasu masłowego. Kwas masłowy może wykazywać działanie przeciwzapalne, wzmacniać barierę jelitową i pomagać komórkom Panetha w wydzielaniu defensyn (rys. 5). Co ciekawe, wykazano, że niektóre bakterie probiotyczne (np. niektóre szczepy Lactobacillus) podwyższają poziom witaminy D we krwi.³⁶

Spożywanie błonnika pomaga zapewnić regularne wypróżnienia. Ponadto – z uwagi na to, że błonnik nie jest trawiony przez ludzkie enzymy – może on służyć za kluczowy składnik odżywczy dla mikrobioty jelit, ponieważ mikroorganizmy te wytwarzają oddzielne enzymy zdolne do przeprowadzenia fermentacji i rozkładu błonnika na ważne metabolity, takie jak SCFA.²⁸

RYSUNEK 4: Wpływ diety zachodniej i diet bogatych w błonnik oraz witaminy na miejscową i ogólnoustrojową homeostazę oraz odporność.

Adaptacja na podstawie Siracusa F et al, 2019.²⁶

Powłoka śluzowa jelit może również służyć za alternatywne źródło energii niektórym mikroorganizmom jelitowym (80% jej masy składa się z cukrów), jeżeli w diecie brakuje błonnika.²⁹ Intensyfikacja eksploatacji powłoki śluzowej przez bakterie jelitowe może się okazać szkodliwe – jak wykazały badania na zwierzętach, myszy żywione dietą pozbawioną błonnika są bardziej narażone na infekcje i choroby zapalne jelit. Podatność ta wynikała z tego, że żyjąca w organizmie mikrobiota spożywała powłokę śluzową, w związku z czym nie była ona dłużej w stanie chronić nabłonek przed inwazjami patogenów.²⁹ Zachodnie diety powodują zmianę składu mikrobioty i zastąpienie bakterii rozkładających błonnik gatunkami bakterii żywiącymi się śluzem (rys. 4).³⁰ Oznacza to, że nasze zachodnie diety mogą prowadzić do utraty ochronnych mikroorganizmów i ekspansji mikroorganizmów osłabiających kluczowe mechanizmy obronne i barierowe w jelicie, co ułatwia powstanie przewlekłego stanu zapalnego jelita.

Narodziny mają wpływ na skład mikrobioty jelit…

Dr Travis J. De Wolfe

Metoda porodu decyduje o tym, jaki typ bakterii z organizmu matki zostanie przekazany do jelita noworodka.¹⁴ Dzieci urodzone drogami rodnymi często przej-mują liczne bakterie jelitowe syntetyzujące lipopolisacharyd (LPS) – ważny składnik błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych, które trenują układ odpornościowy człowieka w odpowiednim reagowaniu na zagrożenia ze strony mikroorganizmów.¹⁵ Natomiast dzieci urodzone przez cesarskie cięcie są predysponowane do kolonizacji przez krążące w szpitalach oportunistyczne patogeny.¹⁴

…oraz na dojrzewanie struktury ukladu odpornosciowego

Te różnice początkowej kolonizacji przez mikroorganizmy mogą wpłynąć na późniejsze dojrzewanie miejscowych wrodzonych struktur układu limfatycznego i na populację ochronno-regulacyjnych komórek typu T (Treg), powodując długofalowe konsekwencje dla fizjologii jelit. Dojrzewanie komórek T i pobudzenie czynników immunologicznych może chronić przed chorobami autoimmunologic- znymi (takimi jak cukrzyca czy stwardnienie rozsiane) pojawiającymi się na późniejszych etapach życia, a niekiedy przyczyniać się do ich powstania.^15,16

RYSUNEK 3: Czynniki środowiskowe wpływające na rozwój mikrobioty i śluzowego układu
odpornościowego u noworodków.

Adaptacja na podstawie Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{Metabolity mikroorganizmów wytwarzane przez mikrobiotę oraz dietę matki przez cały okres ciąży wpływają na rozwój układu odpornościowego płodu. W chwili urodzenia równolegle z rozwojem układu odpornościowego rozpoczyna się kolonizacja organizmu przez mikrobiotę. Na tym etapie noworodek jest wciąż zależny od ochrony zapewnianej przez matkę poprzez karmienie piersią. Mleko matki zawiera jej antygeny bakteryjne stymulujące dojrzewanie wrodzonego śluzowego układu odpornościowego. Jeżeli chodzi o kolonizację jelit, w pierwszych tygodniach życia dominują Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae i Streptococcaceae. Wprowadzenie do diety niemowlęcia pożywienia stałego prowadzi do wzrostu zróżnicowania mikrobioty jelit, która staje się podobniejsza do mikrobioty dorosłego: obfitość Bifidobacteriaceae zmniejsza się, natomiast Bacteroides, Ruminococcus i Clostridium stają się liczniejsze. Rodzaj porodu, karmienie piersią, pokarm stały oraz przyjmowanie antybiotyków to czynniki kształtujące mikrobiotę oraz układ odpornościowy noworodka na wczesnym etapie życia.}